帕博西尼/爱博新已被证明在一些CDKN2A缺失的癌症中具有活性

　　单药帕博西尼在分子筛选的铂治疗UC患者中没有显示有意义的活性。帕博西尼已被证明在一些CDKN2A缺失的癌症中具有活性，尽管令人印象深刻的单药疗效仅限于病例报告，而且通常主要是细胞抑制作用。临床前数据支持对Rb通路改变的癌症的潜在益处，但是对脂肉瘤、16个卵巢癌、17个非小细胞肺癌、18个结肠癌的临床试验，已经证明在肿瘤反应很少的患者亚群中，疾病稳定。我们的研究同样显示，少数患者病情稳定，没有任何肿瘤反应。　　

　　尽管在我们的研究中，单药抑制CDK4/6的效果有限，但可以考虑进一步研究联合治疗。Heilmann等人证明，尽管约80%的散发性胰腺导管腺癌存在CDKN2A突变功能缺失，但这些肿瘤对CDK4/6抑制具有固有的耐药性，但通过添加mTOR抑制可以克服这种耐药性。此外，单一的PI3K抑制剂在癌症中只有适度的活性，但实验室研究表明，联合抑制CDK4/6-PI3K可以协同降低细胞活力。21有趣的是，在我们的研究中，患者表现出PI3K/mTOR通路数量惊人的改变，可能暗示了一种耐药机制。然而，PALOMA-3试验的乳腺癌经验证明，肿瘤对帕博西尼的耐药可能是由多种机制引起的，PALOMA-3试验显示，基于PIK3CA突变状态，帕博西尼对肿瘤的敏感性没有差异。22此外，CDK4/6抑制剂在乳腺癌中的疗效与激素治疗联合出现，这可能突出了研究联合治疗UC的必要性。　

　　在我们的研究中，帕博西尼具有可耐受的安全性，AEs可预测和管理。血液毒性是常见的，但只有一个病人需要减少剂量。中性粒细胞减少经常发生，但正如在乳腺癌中所见，没有任何发热性中性粒细胞减少发作。贫血在我们的研究中比以前在乳腺癌中看到的更常见，这可能是基于本次研究中登记的患者群体与通常参加乳腺癌临床试验的患者相比的预期。　　

　　在我们的试验中缺乏临床疗效可能表明我们的纳入标准没有选择最有可能从掌侧切断术中获益的患者。PALOMA-1审判的激素受体阳性乳腺癌治疗女性帕博西尼+曲唑或曲唑，证明改进在PFS帕博西尼少明显的分子选择队列2与未经选择的群组1患者相比，尽管CDK4/6抑制剂的存在改变预测响应队列2中。在该试验中，分子选择与目前的研究略有不同，包括cyclinD1(CCND1)的扩增，CDKN2A的缺失，或者两者都有。作者假设相对数量的Rb蛋白可以解释他们的结果，因此我们将IHC阳性纳入我们试验的必要资格。然而，乳腺癌中的结果可能也仅仅反映了CDK4/6活性在乳腺癌细胞增殖中的相对重要性，而不依赖于Rb通路基因组的改变。UC肿瘤可能天生对帕博西尼诱导的细胞抑制细胞周期不那么敏感，这可能是由于对CDK4/6活性的依赖性较低，或者是由于来自于乳腺癌中不那么明显的其他途径成员的耐药机制。　　

　　在我们的研究中，帕博西尼的经验确实突出了通过筛选的整体生物标志物从分子上选择临床试验患者的困难。尽管我们证明了在这种情况下使用IHC生物标记物筛查患者的可行性，但IHC只是蛋白表达的标记，而不是潜在分子改变的直接测量。UC中RB的免疫组化的分子验证是在纳入研究之前进行的，p16的免疫组化在临床中广泛使用，并且在其他癌症中与CDKN2A丢失可靠地相关。　　

　　我们准确地选择了没有Rb丢失的患者(12例入组患者中0例通过NGS测定Rb丢失)。然而，在我们的研究中没有患者丢失CDKN2A，并且通过IHC筛选符合条件的患者数量超过了预期。先前在其他肿瘤中的研究表明，免疫组化对潜在CKDN2A缺失的p16表达具有高敏感性，但也有相当一部分没有CDKN2A缺失的病例具有p16免疫负性，这表明我们的整体生物标志物并未选择CDKN2A缺失。　　

　　最近的数据证实，CDKN2A的损失比最初的TCGA分析中报道的要少，现在估计约为20-30%。我们的研究结果表明，IHC导致p16蛋白表达缺失并非由于CDKN2A自身的改变，而是由于其他Rb通路成员的改变或CDKN2A的甲基化导致蛋白表达下降，这在其他癌症中已经发现。另外，NGS缺乏CDKN2A损失可能是次要的，因为NGS记录单个样本中拷贝数变化的困难。这也可以解释为什么根据IHC标准，有出乎意料的高数量的患者符合这项研究的条件。之前的研究发现，CDKN1A突变和CDKN2A丢失在膀胱癌中是相互排斥的，我们在小数据集中总结了这一发现。　　

　　在我们的患者中，我们没有看到我们预测的对帕博西尼的敏感性(CDKN2A失活、CCND1扩增、CDKN2B失活)或对帕博西尼的抗性(Rb缺失、CDKN1A失活、CCNE1扩增或E2F扩增)与帕博西尼的疗效之间的相关性。同样，在第一阶段试验的ribociclib(另一个CDK4/6抑制剂)在固体肿瘤和淋巴瘤，CDKN2A损失由下一代测序无关药物≥8周剩下的机会。　　

　　一个考虑是我们的试验人群是否比标准的二线UC人群有更侵袭性的疾病。先前的研究表明，与其他UCs相比，CDKN2A改变的UC肿瘤与更差的肿瘤特异性生存率相关。然而，在我们1.9个月的研究中，中位PFS与该患者群体的其他研究保持一致，并反映了铂类化疗后转移性UC的固有侵袭性和治疗难度。我们的试验包括了一个稍微高的上呼吸道UC的比例，这可能是更侵袭性的疾病，尽管没有包括转移到肝脏的病人。　

　　目前的研究有几个局限。首先，纳入完整的生物标志物是为了丰富更有可能对治疗产生反应的患者，但不允许分析基于是否存在Rb通路改变的差异反应。因此，我们不能断定我们的纳入标准是否排除了本可以从治疗中获益的患者。临床用于CDK4/6抑制剂治疗的唯一生物标志物是乳腺癌的激素受体阳性。鉴于在我们的研究中缺乏临床活性，UC的分子亚型(即基础型和管腔型)是否也可以作为UC的预测生物标志物仍是未知的。另一个限制是，对现有的存档肿瘤组织进行测序，但未被确认为化疗前标本，不需要对转移病灶进行活检进行基因组分析，这可能会影响可检测到的改变。　　

　　总之，帕博西尼（爱博新）在分子选择的铂难治转移性UC患者中没有显示出显著的活性。UC中帕博西尼的进一步发展可能包括联合应用PI3K通路抑制剂。此外，如果在UC中进一步发展帕博西尼，我们不建议对纳入患者进行基于ihc的分子选择。帕博西尼怎么购买？详情请扫码咨询：