帕博西尼/哌柏西利显示有意义的活性吗

　　背景：　　

　　大多数移行细胞癌(UC)的视网膜母细胞瘤(Rb)通路基因发生改变，可导致Rb抑癌功能的丧失。帕博西尼是一种口服的CDK4/6选择性抑制剂，可以恢复Rb功能并促进细胞周期阻滞。　

　　方法：　　

　　在这个II期试验中，通过肿瘤免疫组化方法，从分子水平上选择p16缺失和完整Rb的转移性铂难治性UC患者，给予帕博西尼125mgp.o.，每天21天，28天周期。主要终点是采用Simon的两阶段设计的4个月无进展生存期(PFS4)。进行包括Rb通路改变在内的下一代测序。　　

　　结果：　　

　　12名患者被纳入，2名患者(17%)在活动不足的情况下达到PFS4，从而进入第二阶段。没有看到任何回应。中位PFS为1.9个月(95%CI为1.8-3.7个月)，中位总生存期为6.3个月(95%CI为2.2-12.6个月)。58%的患者血液毒性分级≥3级。未发现CDKN2A改变，Rb通路改变与临床结果无相关性。　　

　　结论：

　　在选定的铂难治转移性UC患者中，帕博西尼没有显示有意义的活性。只有通过改进整体生物标志物的选择或与其他治疗方法合理结合，才能考虑帕博西尼的进一步发展。　　

　　移行细胞癌(UC)是一种常见的恶性肿瘤，在转移性疾病患者中治疗选择有限，预后差。数十年来，铂为主的联合化疗是转移性UC唯一有效的治疗选择。最近，随着FDA批准了几种免疫检查点抑制剂，治疗选择范围明显扩大。然而，免疫检查点抑制仅在转移性UC的一小部分患者中有效，而且大多数患者的肿瘤进展是不可避免的。　　

　　这种致命疾病的治疗需要额外的有效药物，而分子靶向治疗为铂类化疗和/或免疫治疗后病情进展的患者带来了希望。例如，不可逆ErbB家族受体阻滞剂afatinib在HER2或ERBB3扩增的铂难治性UC患者中具有显著活性。此外，VEGF2-R拮抗剂羟莫西单抗联合多西紫杉醇治疗的非选择的铂耐药uc2患者，与单纯多西紫杉醇相比，可提高无进展生存(PFS)。　　

　　癌症基因组图谱(TCGA)扩展了我们对移行细胞癌分子图谱的认识，并证实了UC中视网膜母细胞瘤(Rb)通路基因的频繁改变。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A(CDKN2A)的改变是UC中最常见的缺失，在20-30%的肿瘤中发现。CDKN2A缺失导致细胞周期依赖激酶(CDK)4和6活性的上调，从而磷酸化和灭活肿瘤抑制因子Rb，导致细胞周期进展和肿瘤生长。其他Rb通路的改变包括9%的CDKN1A(p21)功能突变的丢失和12%的肿瘤中E2F3的扩增。总之，这些分子变化提示靶向Rb通路的治疗药物可能在转移性UC的治疗中具有活性。　

　　帕博西尼是一种口服的cdk4和6的高选择性抑制剂。抑制CDK4和CDK6可以恢复Rb的抑癌作用，促进细胞周期阻滞。完整的Rb对于癌症治疗中CDK4/6抑制的机制至关重要，而完整的Rb导致的CDKN2A缺失可以从机制上预测对CDK4/6抑制剂的敏感性。膀胱癌细胞系的临床前数据显示，RB1失活导致耐药，CDKN2A失活导致帕博西尼敏感。　

　　几种CDK4/6抑制剂最近被fda批准用于转移性、激素受体阳性乳腺癌，并与激素治疗联合使用，在使用这些药物的患者中观察到PFS显著延长。UC先前的研究已经发现er阳性和腔内乳腺癌与UC腔内亚型之间惊人的相似性，包括发现雌激素受体信号和腔内乳腺癌特异性基因签名和途径的富集。考虑到这些基因表达的相似性，以及UC的整体分子结构和临床前数据，抑制CDK4/6是一种有前途的治疗转移性UC的策略。　　

　　我们假设帕博西尼（爱博新）在UCRb通路改变的患者中表现出临床活性，这些患者在标准一线化疗后进展。因此，我们在分子选择的铂难治性UC患者中进行了帕博西尼II期试验。帕博西尼在老挝卖的贵吗？详情请扫码咨询：