奥拉帕尼/奥拉帕利二线维持治疗

　　我国在2018年和2019分别批准将奥拉帕利（奥拉帕尼）用于铂敏感复发晚期卵巢癌的二线维持治疗，以及用于BRCA突变的初诊断晚期卵巢癌的一线维持治疗。临床研究均表明，新诊断的卵巢癌患者尽早应用PARP抑制剂将获得最佳生存获益。为了实现最佳生存获益，明确BRCA基因状态则是必需项。统计显示，我国卵巢癌患者中仅有20%左右存在BRCA基因突变，这部分患者相比铂敏感复发患者往往可以获得更好的治疗预后。

　　这是第一项前瞻性临床试验，研究了奥拉帕尼与卡铂联合治疗女性癌症的序列效应。我们调查了不同的药物给药顺序是否影响了奥拉帕尼 PK和PBMC铂-DNA加合物作为PD的测量。我们的研究结果表明，卡铂预暴露引起的患者和体外奥拉帕尼清除率增加，并且对铂-DNA加合物的量没有影响。这些结果表明，通过优化药物给药，药物序列可以改善临床获益。

　　奥拉帕尼片剂和卡铂的相互作用可能受多种因素影响。由于增加的奥拉帕尼清除率，卡铂暴露使奥拉帕尼CMAX和AUCLAST分别降低1.2倍和1.3倍。这种血浆清除作用是由于细胞内螯合而不是由于环境造成的总药物损失。我们的数据趋势与阿斯利康的比较数据相似，尽管他们的发现没有达到统计学意义（未发表的数据）。我们还发现血浆蛋白结合没有变化（数据未显示）。来自我们研究和体外的其他PK参数实验将详细报道。我们假定细胞内摄取可能是奥拉帕尼-PARP1蛋白结合的结果。在表达PARP1的细胞和-KO细胞之间缺乏细胞内olaparib浓度差异，这反对olaparib / PARP-1复合物是细胞内奥拉帕尼的沉陷。这可以解释等剂量的奥拉帕尼给药时观察到的血液学毒性增加，与我们之前的奥拉帕尼胶囊组合MTD相比，每天两次剂量200mg的片剂需要较低的卡铂AUC（7）。

　　PBMC铂-DNA加合物量被证明是对肿瘤组织铂-DNA加合物水平的可靠替代和晚期卵巢癌患者（与存活相关）。铂-DNA加合物的存在和程度可代表加合物形成与通过核苷酸切除修复的修复之间的净平衡。临床前研究表明PARPi可能是通过抑制单链断裂网站（PARP的结合减少铂加合物的DNA修复）。PBMC铂-DNA加合物的量在我们的研究中不受奥拉帕尼的显着影响。可能由于部分PBMC数量有限，采样时机或所用铂-DNA加合物的测量方法不同而没有发现部分差异。

　　这项研究确定了每12小时200毫克奥拉帕尼片剂的MTD，持续7天，每21天建立卡铂AUC4。这些女性的癌症患者没有比我们先前的种系-BRCA突变患者更重的预处理药物，在这些患者中，我们报告了每7小时每12小时一次400 mg卡铂AUC5 / olaparib胶囊的MTD；每日两次奥拉帕尼胶囊剂量为400mg，相当于每日两次片剂剂量为250-300mg。

　　因此，当前的患者对产生卡铂AUC4 MTD的组合以及较低剂量的奥拉帕尼片剂的耐受性较低。在支持治疗的帮助下，大多数不良事件（主要是血液学毒性）是可以控制和逆转的，没有发现任何意外的新事件。与我们的发现一致，巴尔曼纳等。报道了对olaparib胶囊和顺铂的乳腺癌和卵巢癌患者进行的I期研究，由于血液学毒性，需要间歇性和低剂量奥拉帕尼（奥拉帕利 50-100mg胶囊，每天1-5或1-10天/ cisplatin 60-75mg / m221天）。这些观察结果表明，可以将间歇性的PARPi方案用作治疗策略，而不会降低临床获益。微信扫描下方二维码了解更多：