帕博西尼/哌柏西利联合氟维司群的临床获益

　　目前内分泌联合靶向治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌是当下研究的热点话题之一，既往FIRST、FALCON及CONFIRM/CHINA CONFIRM研究均证实，无论内分泌初治还是经治人群，氟维司群是单药一线和二线内分泌治疗的优选方案。而本次公布的FLIPPER研究进一步补充了PALOMA3未能覆盖的帕博西尼（哌柏西利）联合氟维司群一线治疗人群数据，证实了帕博西尼联合氟维司群作为一线方案明确的临床获益。

　　FLIPPER研究为一项双盲II期临床试验，患者按1：1的比例被随机分为两组，分别予氟维司群500 mg+哌柏西利（F/P）和氟维司群+安慰剂（F/PL）进行治疗。研究共随机纳入了189例患者（F/P组94例，F/PL组95例）其中有45.5%的患者为新发转移，60.3%的患者存在内脏转移。该研究达到了预先设定的主要终点：F/P和F/PL组的1年PFS率分别为83.5%和71.9%（HR: 0.55；80%CI：0.36~0.83，P=0.064），中位PFS分别为31.8个月和22.0个月（HR: 0.52；95%CI：0.34~0.78；P=0.002），ORR分别为68.3%和42.2%（P=0.004）。F/P组和F/PL组患者最常见的G2/4级非血液学毒性为腹泻（3.2%对2.1%）和疲劳（12.8%对5.3%）；G3/4级血液学毒性为中性粒细胞减少症（64.9%对0%）、白细胞减少症（26.6%对0%）和淋巴细胞减少症（14.9%对2.1%）。

　　这项研究证明了哌柏西利联合氟维司群能够显著改善HR+/HER2-内分泌敏感的晚期乳腺癌患者的1年PFS率，同时改善了患者的中位PFS和ORR。

　　PALLAS研究是一项全球多中心随机、前瞻性、开放标签的临床III期研究，将5760例HR+/HER2-早期乳腺癌患者随机分配到接受2年的哌柏西利联合辅助内分泌治疗组和单独接受内分泌治疗组。经过23.7个月的随访后，两组患者的iDFS未见显著差异，哌柏西利联合组和单纯内分泌组的3年iDFS分别为88.2%和88.5%（HR：0.93，95％CI：0.76~1.15）。根据亚组分析也未能观察到哌柏西利在亚组人群中的明显获益。不良事件方面，3或4级中性粒细胞减少症在联合组患者中更为常见（61.3%对0.4%），42.2%的患者未完成预计的2年治疗时间而终止治疗。PALLAS研究的初步分析中，哌柏西利联合内分泌治疗对比单独内分泌治疗II-III期HR+/HER2-乳腺癌并不能延长iDFS。

　　MonarchE研究是一项多中心、随机、开放标签的III期临床试验，纳入了5637例高风险、淋巴结阳性的HR+/HER2-早期乳腺癌的患者。患者按1：1的比例随机分配至Abemaciclib联合标准内分泌辅助治疗组或单纯标准辅助内分泌治疗组。结果显示，Abemaciclib联合治疗组的2年无浸润性疾病生存率（iDFS）为92.2％，而仅内分泌组为88.7％。与单独接受内分泌治疗相比，Abemaciclib联合治疗降低了浸润性疾病复发风险25％（HR: 0.747; 95％CI，0.598~0.932;P=0.0096）。同时也改善了远处无进展生存期（DRFS），Abemaciclib联合治疗组的2年DRFS率为93.6％，而仅内分泌治疗为90.3％（HR: 0.717; 95％CI，0.559~0.920;P=0.0085）。在安全性上，主要不良事件为腹泻，而随着时间的推移，腹泻频率和严重程度显著降低，很少有患者因腹泻而出现停药（4.8%）。该研究结果证实了Abemaciclib联合内分泌治疗对比单独内分泌治疗在HR+/HER2-高危EBC患者中能够显著改善患者的早期预后。

　　CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中获得了令人鼓舞的生存获益，因此研究者们希冀将该方案前移，由晚期治疗推进到早期辅助治疗。本届ESMO同时报道的两项CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在早期乳腺癌辅助治疗上的研究取得了截然不同的结果：PALLAS研究未能证实哌柏西利联合内分泌治疗对比单独内分泌治疗II-III期HR+/HER2-乳腺癌能够改善患者iDFS；而MonarchE研究是第一个显示CDK4 / 6抑制剂联合内分泌治疗显着改善HR+HER2-高复发风险早期乳腺癌患者iDFS的研究。

　　除了两项研究纳入的高危人群选择存在着一定差异，不同的CDK4/6抑制剂在患者中出现的不良反应及可耐受情况也存在不同，从而导致剂量暴露差异悬殊，因此对于早期辅助治疗中强化CDK4/6抑制剂还需进一步去探索更为精确的高危人群并考虑患者的长期耐受情况。微信扫描下方二维码了解更多：