依鲁替尼/伊布替尼联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞性白血病

　　依鲁替尼（伊布替尼）是一种布鲁顿酪氨酸激酶的口服共价抑制剂，对慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者是一种有效的治疗方法。为了确定利妥昔单抗是否能为依鲁替尼提供更多的益处，我们进行了依鲁替尼与依鲁替尼加利妥昔单抗的随机单中心试验。需要治疗的CLL患者被随机分配接受28天周期的依鲁替尼420mg每日一次，作为单药治疗（n=104），或与利妥昔单抗一起在治疗期间每周一次周期，然后每个周期一次，直到周期6。主要终点是意图治疗人群的无进展生存期（PFS）。我们招募了208例CLL患者，181例CLL复发患者和27例初治高危疾病患者。

　　中位随访36个月后，接受依鲁替尼的患者的Kaplan-Meier对PFS的估计为86％，和86.9％。对于接受依鲁替尼加利妥昔单抗的患者。同样，两个部门的响应率均相同（总体响应率为92％）。然而，接受依鲁替尼加利妥昔单抗治疗的患者，外周血淋巴细胞计数恢复正常的时间和完成缓解的时间较短，骨髓中的残留疾病水平较低。我们的结论是，在复发且未接受过治疗的高危CLL患者中，在依鲁替尼中添加利妥昔单抗未能显示PFS改善。但是，接受依鲁替尼加利妥昔单抗治疗的患者可更快地缓解症状，并显着降低残留疾病水平。

　　鉴于这些结果，依鲁替尼作为单药治疗仍是CLL的当前护理标准治疗。在过去的几年中，由于引入了新的靶向疗法，例如针对B-的激酶抑制剂，对慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者的治疗发生了根本变化。细胞受体（BCR）信号，2-4种新的单克隆抗体，5和BCL2拮抗剂维奈托克。依鲁替尼（Ibr）是一种有效的选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，可通过与Cys不可逆的共价键合使BTK失活BTK的三磷酸腺苷结合结构域中的-481。BTK是TEC家族的一个成员，在BCR被上游信号分子（包括脾酪氨酸激酶和磷脂酰肌醇3激酶）触发后被激活。

　　BTK的下游信号包括激活磷脂酶Cγ2，钙动员以及通过NF-κB和细胞外信号调节激酶的转录激活，从而导致B细胞存活和增殖。9BTK还参与粘附分子（整合素）的信号传导和功能。 10和趋化因子受体因此导致CLL细胞迁移和粘附受损，解释了由于组织驻留的CLL细胞动员到外周血中并同时导致的短暂性再分布淋巴细胞增多受累淋巴结和脾脏大小的快速正常化。尽管淋巴细胞的重新分布最终在绝大多数患者中得到解决，但CLL患者对单药Ibr的大多数反应是部分缓解（PR）。因此，目前正在临床试验中探索联合疗法，以提高完全缓解（CR）率和最小残留疾病（MRD）阴性率。

　　联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）或维奈托克联合治疗抗CD20单克隆抗体奥滨尤妥珠单抗可以提高完全缓解的速度，包括未检测到MRD的缓解。但是，尚未显示出缓解深度的这些改善是否会导致缓解持续时间或生存率的改善，因此，Ibr单一疗法目前被视为治疗的标准。在化学疗法中添加CD20抗体作为化学免疫疗法可显着改善CLL患者的预后，而我们先前使用Ibr联合利妥昔单抗的经验显示出高应答率和安全性。14因此，我们进行了随机分组Ibr与Ibr + R的临床试验，以表征在Ibr中添加利妥昔单抗对无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），缓解深度以及缓解时间的影响。

　　总共208例CLL或小淋巴细胞淋巴瘤于2013年12月至2017年10月在MD安德森癌症中心接受了Ibr vs Ibr + R的2组2期研究。纳入标准包括以前治疗过的CLL /小淋巴细胞淋巴瘤，并根据2008年国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（IWCLL）的标准。19由于17p缺失（del17p）或TP53突变的未治疗患者也被允许接受治疗，因为这些患者的预后较差接受标准一线化学免疫治疗的患者。要求患者具有足够的肾和肝功能，并且不存在活动性感染。排除了无法控制的自身免疫性溶血性贫血或自身免疫性血小板减少症，严重的造血功能不全，血液透析或凝血病，近期出血事件或华法林同时治疗的患者。也排除了以前接受过针对BTK或其他BCR途径分子的药物治疗的患者。该2期临床试验由研究人员与Pharmacyclics LLC合作开发，并获得了德克萨斯大学MD安德森癌症中心的批准审查委员会。根据机构指导方针和赫尔辛基宣言获得了知情同意。

　　治疗包括，每天连续或联合利妥昔单抗每周一次1-4周；然后每4周给予利妥昔单抗一次，直到第6周期，然后是单药Ibr。患者继续治疗直到疾病进展或毒性阻止进一步治疗。对于任何3/4级毒性，Ibr都会保留，直到不良事件恢复到基线或完全解决为止。如果再次发生3/4级毒性，则Ibr剂量会减少。在患者仍在研究期间，每周在第1周期每周进行临床和实验室评估，然后每4周一次直到第6周期，每3周期直到第24周期，然后此后每6周期进行一次。包括临床评估，以及在基线时，3或6个周期后，12个周期后以及之后每12个周期对胸部，腹部和骨盆进行X线计算机断层扫描的放射学检查。在基线时以及在12和24个周期后以及之后每12个周期使用形态学和流式细胞术对骨髓穿刺和活组织检查进行评估。根据欧洲CLL研究国际标准采用流式细胞仪对骨髓样本进行MRD评估，灵敏度降至0.01％。

　　20根据2008年IWCLL标准19评估反应，不同的是，淋巴细胞增多不是疾病进展的唯一标准。患有持续性淋巴细胞增多的患者，否则通过其他所有方法均被认为具有PR，则被认为患有淋巴细胞增多（PRL）。为了评估治疗中疾病的进展，将最佳反应（即真实最低点）作为参考。例如，如果患者在治疗后已恢复正常或绝对淋巴细胞计数（ALC）大大降低，但后来发展为进行性淋巴细胞增多，则该患者将被视为患有疾病，尤其是在其他疾病迹象的情况下疾病进展，例如进行性血细胞减少，乳酸脱氢酶水平增加和/或器官肿大和/或进行性淋巴结病。对于第一个周期，每周进行一次安全性监测，然后每4周一次直到周期6，每3个周期直到周期24，然后此后每6个周期进行一次，而患者仍留在研究中。现在依鲁替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。