奥拉帕尼/奥拉帕利可用放射荧光物质标记

　　尽管PARP-1是迄今为止最丰富的DNA损伤修复相关的PARP亚型，并且PARP-1选择性显像剂可以更好地预测PARP抑制疗法的效果，但是18F-奥拉帕尼（奥拉帕利）对于一种特定的同工型。以前，人们已经公认奥拉帕尼会同时影响PARP-1，PARP-2和PARP-3，尽管其影响各不相同奥拉帕尼对PARP-1和PARP-2的IC50分别为5和1 nM。

　　还已知用甲氧基部分取代奥拉帕尼中的环丙基侧链会大大降低其对PARP-3的亲和力，从而在鼠模型中降低PARP-3介导的骨髓毒性。此外，该化合物对p-糖蛋白药物外排泵的亲和力较低。在这里，我们并未评估奥拉帕尼和18F-奥拉帕尼是已知底物的p-糖蛋白泵的影响，尽管我们在此使用的一种细胞系Capan-1确实表达了一些，如Western所示。在全细胞裂解液上进行印迹。 因此，不同版本的放射性标记PARP抑制剂可能会提供细微不同的读数，因此在直接比较它们时应格外小心。例如，到目前为止，所描述的PARP的小分子抑制剂都没有唯一地与PARP-1单独结合。

　　具有此功能的唯一成像剂是PARP-1 –选择性单域抗体–红色荧光蛋白融合蛋白。但是，它的用途仅限于体外转染的细胞，因为它不能穿过细胞膜，因此将目前可用的PARP体内成像剂的种类限制为放射性标记的小分子。 Kossatz等人首先探索了使用PARP成像评估照射的组织。使用荧光标记的奥拉帕尼。放射治疗生物学效应的分子成像技术有望用于精确的癌症治疗，并可能有助于根据个体肿瘤的反应量身定制放射治疗剂量方案。以前，我们为此目的开发了靶向γH2AX的显像剂，即111In或89Zr标记的抗γH2AX-TAT。 γH2AX是在DNA双链断裂周围表达的磷酸化组蛋白，已被广泛用作辐射损伤标记。鉴于该成像剂基于抗体，临床翻译可能更具挑战性。

　　因此，使用放射性标记的PARP抑制剂对辐射损伤反应进行成像可能会提供另一种选择，因为其中一些已经在早期临床试验中进行了评估。 我们假设，当转诊至临床时，使用放射标记的化合物（例如18F-奥拉帕尼）进行PET成像将通过确定肿瘤药物的吸收情况更好地选择患者。测量遗传毒性癌症治疗的生物学效应，例如化学疗法和放射疗法；以及更好的患者分层，使PARP抑制剂的治疗用途更加有效，尽管在选择更为严格的患者人群中也是如此。现在已经发表了一项使用基于PARP抑制剂的显像剂进行的早期1期临床试验，其结果无疑将为该领域的未来发展指明方向。

　　两者合计，我们在这里显示18F-奥拉帕尼可用于量化奥拉帕尼肿瘤在体内和体外的蓄积。这项研究为将PARP显像剂用于临床PET的证据基础扩展。鉴于奥拉帕尼与天然非放射性标记药物的确切结构相似，使用18F标记的奥拉帕尼同位素可直接预测奥拉帕尼的分布。将此诊断策略转换为临床应用将显着改善患者分层以及治疗反应监测。如果您有需要对奥拉帕尼仿制药的购买，更多详情可咨询下方微信。