卡马替尼/Capmatinib耐受性良好

　　卡马替尼是一种口服的、ATP竞争的、强效的1b型MET抑制剂。在此，我们报告了卡马替尼在晚期MET阳性实体肿瘤患者中的1期剂量递增结果，以及在晚期非肺肿瘤中的剂量扩大结果。卡马替尼耐受性良好，安全性在所有试验剂量中均可管理。剂量限制毒性(DLT)发生在200mg每日两次(bid)、250mgbid和450mgbid胶囊；然而，没有报道DLT在600mgbid(胶囊)。　

　

　　在400mgbid条件下，卡马替尼片与600mgbid胶囊具有相似的耐受性和暴露性。未达到最大耐受剂量；推荐2期剂量为400mgbid片/600mgbid胶囊；在此剂量下，c谷>EC90(动物模型中90%抑制c‐MET磷酸化)有望实现并维持。在剂量‐扩大患者(N=38)中，所有队列中最佳的总体反应为稳定疾病(胃癌22%，肝癌46%，其他适应症28%)；另外两名基因拷贝数(GCN)≥6的适应症患者实现了肿瘤的显著降低。　　

　　在对一名晚期结直肠癌患者的配对活检中，观察到卡马替尼450mgbid胶囊后，免疫组化检测出的接近完全的磷‐MET抑制(H‐score=2)。在扩张组中，高水平METGCN(GCN≥6)和MET‐过表达(免疫组化3+)肿瘤的发生率分别为8%和13%；未观察到MET突变。因此，卡马替尼的推荐2期剂量(RP2D)为600mgbid胶囊/400mgbid片。卡马替尼耐受性良好，在RP2D上显示出抗肿瘤活性和可接受的安全性。　　

　　卡马替尼耐受性良好，安全性在所有试验剂量中均可管理。只有三种DLT被报道，分别为200mgbid，250mgbid和450mgbid剂量。在600‐mgbid胶囊剂量水平未观察到DLT。根据用于指导剂量递增的BLRM，在剂量递增阶段，600‐mgbid剂量水平出现过度毒性的后验概率为20.1%。卡马替尼暴露被发现增加剂量高达600mgbid剂量水平。　　

　　在剂量递增部分，观察到用450‐mgbid(胶囊)剂量水平治疗的两名患者(结肠癌和HCC)的肿瘤缩小。在该结直肠癌患者中观察到450‐mgbid胶囊剂量水平的接近完全PD效应(定义为p‐MET抑制)。未触及MTD。因此，根据BLRM模型估算的MTD，综合安全性、PK、PD结果的总体评估，以及初步的临床疗效数据，初步确定RP2D为600mgbid胶囊制剂。　　

　　为了提高患者的依从性，减轻药片负担，一种片剂配方被引入，因为12个胶囊必须采取出价600毫克出价剂量的方案。在健康受试者中评估了INC280片剂相对于胶囊制剂的生物利用度，并在本研究中进一步评估了400mgbid的片剂安全性队列。评估的400mgbid剂量的片剂制剂耐受性良好，无DLT报告，具有可比的良好安全性，且平均暴露于600mgbid剂量的胶囊制剂。因此，RP2D在片剂处方中被确定为400mgbid。一些膨胀性部分患者在片剂上市后立即从胶囊剂型切换到片剂。　

　　总的来说，卡马替尼在RP2D(600mgbid胶囊和400mgbid片剂)耐受性良好。最常见的疑似与研究药物相关的AE多为1级或2级。　　

　　在升级组和选择的扩增组中，只有有限数量的患者被确定肿瘤具有高水平的MET基因复制增益或高MET过表达或MET突变。尽管最好的总体响应有限稳定疾病26%的患者和32%的升级扩张患者(22%的患者在胃癌组，肝细胞癌组中46%的患者，患者和28%的其他高级实体瘤类型)，这些患者取得了实质性肿瘤数量减少和持久稳定的疾病；值得注意的是，另外2例GCN≥6的实体肿瘤患者实现了显著的肿瘤缩小。这些结果与卡马替尼对日本晚期实体肿瘤患者的观察结果相似，其中最好的总体反应是稳定的疾病(18.2%的患者报告)。　　

　　BOI‐9016M是一种新型c‐MET抑制剂，在中国晚期实体肿瘤患者中表现出活性，20名患者中有1名(5%)出现部分反应，10名(50%)患者病情稳定。35其他MET抑制剂的结果已经在分子选择的非小细胞肺癌患者中报道。多激酶(ALK/ROS1/MET)抑制剂克里唑替尼(Crizotinib)在MET14外显子突变的NSCLC患者中表现出有临床意义的抗肿瘤活性，ORR为32%(65例中有21例；95%CI:21‐45)，在高MET扩增(MET/CEP7≥4)状态的患者中，ORR为40%(20例患者中的8例；95%CI:19.1—63.9)。选择性MET抑制剂替波替尼(Tepotinib)表现出活性，ORR为57.5%(40例中的23例；(95%CI:40.9‐73.0)在晚期NSCLC患者中发现了14外显子跳跃突变。　　

　　总的来说，在本研究中，MET状态的分子选择不够理想，可能导致了在胃癌、HCC和其他实体肿瘤患者的升级和扩大队列中观察到的疗效有限。　　

　　单独报道了在RP2D阶段使用卡马替尼对晚期MET依赖性NSCLC患者进行的扩展研究的结果，其中包括一组更严格指定的符合失调生物标志物标准的患者(SchulerM等；手稿提交)。此外，遇到的预测价值不同的机制失调(包括放大和满足Δex14突变)在晚期非小细胞肺癌是前瞻性探索另一个正在进行的第二阶段研究卡马替尼。　　

　　综上所述，卡马替尼（Capmatinib）的RP2D为600mgbid胶囊或400mgbid片剂。该片剂现在用于所有卡马替尼的研究。卡马替尼耐受性良好，在R2PD中显示出抗肿瘤活性和可接受的安全性。详情请扫码咨询：