乐伐替尼/仑伐替尼对受晚期MTC影响的患者的有效性

　　单组临床试验中，提供了关于乐伐替尼（仑伐替尼）对受晚期MTC影响的患者的有效性和安全性的第一批支持性数据。纳入了59例受晚期MTC影响的患者。以28天周期的时间表接受每天24 mg剂量的乐伐替尼。客观缓解率（ORR）为36％（95％CI 24-49％），疾病控制率为80％（95％CI 67-89％）。在接受测试的51例患者中，使用乐伐替尼治疗8天后，有13例的C末端凝集素片段（CAF）水平降低，而这种降低与临床结果相关。

　　在2015年进行的II期临床试验中，对乐伐替尼进行了晚期，渐进性，放射性碘难治性DTC（RR-DTC）的测试。在该研究中，有58位患者在28天的周期内接受乐伐替尼24mg/day的治疗。主要终点为ORR，次要终点包括PFS和安全性。数据显示，随访14个月后，ORR为50％（95％CI为37–63％），PFS为12.6个月（95％CI 9.9–16.1）。在该II期研究中获得的阳性结果推动了一项随机双盲III期试验，该试验在261名受RR-DTC影响的患者中将乐伐替尼与安慰剂进行了比较。45主要终点为PFS，次要终点为总体生存（OS），ORR和安全性。治疗组中位PFS为18.3个月，而安慰剂组为3.6个月。回应率为64.8％（165 PR和4 CR）。治疗组中最重要的不良事件包括高血压（占患者的67.8％），腹泻（占59.4％）和虚弱（59％）。

　　日本和韩国在2010年和2011年进行了一项II期研究，以对晚期，不可切除的HCC患者进行乐伐替尼的检测。在这项研究中，它显示出了良好的疗效，并且具有可接受的毒性。但是，乐伐替尼的暴露受患者体重的影响，因此在研究的早期阶段需要调整药物剂量。主要终点为进展时间（TTP），而次要终点为ORR，DCR和OS。 TTP为7.4个月（95％CI 5.5-9.4）； 17例PR，19例SD（37％ORR，78％DCR）。 OS中位数为18.7个月（95％CI 12.7-25.1）。最常见的不良事件是高血压（76％）。

　　取得这些令人鼓舞的结果之后，进行了一项III期临床试验，以比较乐伐替尼和索拉非尼在不可切除的HCC和Child-Pugh A肝病患者的一线治疗中的疗效。这是一项开放性，多中心试验：来自20个国家的954例患者入组，并随机分配给乐伐替尼（n = 478）和sorafenib（n=476）。结果显示，与索拉非尼相比，乐伐替尼的活性没有降低：乐伐替尼的中位OS为13.6个月，索拉非尼的中位OS为12.3个月。最常见的与药物相关的不良事件是高血压，发生在接受乐伐替尼治疗的201例患者（42％）中，手掌足底红斑麻醉发生在发生过索拉非尼治疗的249例患者（52％）中。这些临床试验的特征总结在表3中。

　　抵抗力和复发是肿瘤治疗面临的主要挑战。根据最近的发现，癌症干细胞与耐药性有关，是通过上皮-间质转化（EMT）过程形成远处转移的主要因素。在肿瘤生长中，组织浸润对于癌症的进展至关重要，并且大多数患者死亡是由于远处转移引起的。在一项针对患者来源的索拉非尼耐药的低分化甲状腺癌细胞的研究中，研究了乐伐替尼在多药耐药性中的作用，其中证明乐伐替尼与组蛋白脱乙酰酶抑制剂HNHA联合通过干扰来阻止EMT过程尽管尚未完全阐明参与EMT调控的分子机制，但针对干细胞模型中EMT的一些研究指出，p21和p53激活均在抑制EMT中起关键作用。

　　在患者来源的甲状腺癌细胞系中，HNHA和乐伐替尼的组合表现出协同的抗癌活性，诱导凋亡和细胞周期停滞。与用HNHA和索拉非尼治疗的组相比，在细胞系上进行的蛋白质免疫印迹分析显示p21和p53的水平升高，而细胞周期蛋白D1和CDK4的水平降低。 Lee等提供的证据表明，乐伐替尼降低了β-catenin的核定位。 β-catenin是癌症中通过EMT激活参与转移发展的主要因素之一。此外，与用HNHA和索拉非尼处理的细胞相比，在用乐伐替尼处理的细胞中Ki67增殖标志物的表达降低。在神经内分泌肿瘤（NETs）中，组织样本中的Ki67水平是最重要的因素之一。现在乐伐替尼的效果也是非常不错，如果您有需要可以添加下方微信。