泰瑞莎/奥希替尼克服T790M突变型小细胞肺癌

　　大量的EGFR突变的非小细胞肺癌患者从一线治疗受益第一代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），例如吉非替尼和厄洛替尼。但是，已经描述了多种获得性耐药机制，这些机制限制了第一代EGFR-TKI的临床疗效。在此，我们报告了罕见的携带EGFR的肺腺癌病例在给予目标疗法之前，外显子19缺失突变。该患者通过伴有T790M突变的小细胞肺癌（SCLC）转化获得了对第一代EGFR-TKI的耐药性。出乎意料的是，该SCLC患者对第三代EGFR-TKI奥希替尼（泰瑞莎）保持了敏感反应。这种特殊情况可能表明，奥希替尼代表了具有EGFRT790M突变的SCLC患者的有效靶标药物。

　　EGFR-TKIs通过抑制EGFR诱导的非小细胞肺癌（NSCLC）下游信号通路，彻底改变了治疗领域。但是，大多数患者最终会在两年内出现耐药性和进展，并且已经确定了几种获得性耐药机制，包括EGFRT790M突变，MET或HER2扩增，磷酸肌醇3-激酶途径激活以及罕见的从肺腺癌（LUAD）转变为小细胞肺癌（SCLC）。如果NSCLC患者已获得T790M突变，则建议使用第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼。

　　一名46岁的女性，有被动吸烟史，表现为呼吸困难和无意识的体重减轻，接受了胸部计算机断层扫描（CT）扫描，发现右中叶肿块（51 x 61 mm）以及多处胸腔和骨转移。她的临床分期为T4N2M1b（IV期）。从形态学上讲，免疫组化显示低分化的腺癌，其甲状腺转录因子1（TTF-1）呈弥漫阳性，而Napsin A呈局灶性阳性。定性检测（扩增难治性突变系统PCR）显示，该肿瘤具有经典的EGFR外显子19缺失突变。该名妇女随后接受了吉非替尼治疗，体重明显下降。

　　在她首次接触吉非替尼后六个月，原发肿块和转移性结节表现出明显肿大，并伴有逐渐增加的骨痛。患者随后接受了CT引导的经皮肺穿刺活检，结果显示SCLC转化。鉴于没有获得足够的活检组织用于免疫组织化学染色和下一代测序（NGS），因此收集了血液样本进行驱动基因测试，结果显示她携带了新的EGFR-T790M突变。然后，她接受了奥希替尼治疗并获得了出色的改善。

　　但是，在初次接触奥希替尼后约五个月，CT和全身骨扫描显示病情进一步恶化。另一个CT引导的经皮肺活检标本显示了带有神经内分泌标志物的SCLC形态，包括Syn的弥散阳性和CgA和CD56的局灶性阳性。此外，我们收集了外周血，并定义了循环中的肿瘤细胞（CK + / CD45 + / 4'，6-二mid氨基-2-苯基吲哚[DAPI] +）和白细胞（CK- / CD45 + / DAPI +）。RB1和TP53失活突变在此SCLC转化中得到了明确鉴定。

　　此外，组织NGS还显示保留了EGFR外显子19缺失（81.18％）和EGFRT790M突变（3.10％），并检测到一些新的突变位置，包括CTNNB1，FGFR2，HRAS，PIK3CA和RET突变。该患者接受了标准的化疗方案，并采用了间歇性的依托泊苷-顺铂方案（EP），并在每个化疗周期后继续服用奥希替尼。经过六个疗程的化疗后，胸部CT表现出明显的临床反应，包括原发性肺块缩小和转移性结节。患者继续服用奥希替尼，并实现了四个月的无进展生存期（PFS）。2018年3月，肿瘤进展为胸部肿块和多处脑转移。在获得书面知情同意书后，进行了进行性肿块的第四次活检，发现Syn阳性，CgA阳性和CD56阳性SCLC，无腺癌组织学证据。分子分析显示T790M突变得以保留，并鉴定出新的EGFRC797S突变。

　　在这种情况下，该患者通过伴随SCLC转化的T790M突变获得了对第一代EGFR-TKI的耐药性。先前的研究表明，T790M突变是NSCLC对吉非替尼耐药的主要原因。作为另一种耐药机制，据报道SCLC转化发生在4–14％的LUAD病例中。SCLC转化与肺癌的快速发展和恶化有关。此外，没有针对SCLC患者的理想靶向药物。虽然冈本等。报道称，具有激活的EGFR突变的SCLC对吉非替尼表现出令人惊讶的反应，没有足够的证据表明奥西替尼可以作为SCLC的靶向候选药物。尽管进行了SCLC转化，但这种SCLC病例仍显示出对奥希替尼的敏感性。我们建议T790M突变也可能是SCLC中对奥希替尼响应的基础。我们患者的第四次活检显示SCLC携带了一个新的C797S突变。根据以前的报道，C797S突变有助于NSCLC中的奥希替尼耐药。因此，C797S突变也可能在SCLC的奥希替尼耐药中起重要作用。微信扫描下方二维码了解更多：