泰瑞沙/奥希替尼的耐药突变

　　奥希替尼（泰瑞沙）是一种口服的，有效的，不可逆的EGFR-TKI并抑制激酶EGFR敏感突变和T790M抗性突变。奥希替尼用于EGFR T790M阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的二线治疗与61％的缓解率和9.6个月的无进展生存期（PFS）相关。Thress等报告了15例奥希替尼进展后的NGS患者的结果：6/15例获得了C797S突变，5/15例保留了T790M突变但未获得C797S突变，4/15例失去了T790M突变。在我们的结果中，所有5个获得性C797S / G突变，患者仍维持EGFR T790M突变，并且C797S / G和T790M突变属于同一等位基因。在体外研究中，具有C797S突变但无T790M突变的肿瘤细胞仍然对基于喹唑啉的EGFR抑制剂（如吉非替尼或厄洛替尼）敏感，而具有T790M突变的EGFR C797S反型对第一代和第三代EGFR组合敏感-TKI和顺式对所有当前EGFR抑制剂[耐。

　　在耐奥希替尼的NSCLC患者中也报道了HER2或MET扩增。EGFR T790M突变和HER2扩增似乎是互相排斥的，而MET扩增具有或不具有EGFR T790M突变。据推测，肿瘤的异质性，HER2，或MET亚克隆启动的独立通路的肿瘤进展。有2例获得低MAF PIK3CA突变；1名患者获得了NOTCH3，IGF1R和PIK3B突变。这些点突变都与使用奥希替尼有关，并且可能与耐药性有关，需要进一步研究以寻求克服它的新方法。

　　小细胞肺癌转化在对EGFR-TKIs治疗耐药的NSCLC患者中很少见。它可能在第一代/第二代/第三代EGFR-TKIs治疗之前就已存在。因此，在对第三代EGFR-TKIs产生抗药性后，对于SCLC转化的诊断，再活检至关重要。

　　在我们的研究中，有2例患者在奥希替尼治疗前后接受了NGS的检测。奥西替尼治疗前有5个点突变，不包括EGFR激活突变和EGFR T790M突变。在对奥希替尼耐药后，发现除了T790M突变和WSCD2突变外，还有16个新的点突变。这种现象表明，启动EGFR-TKIs治疗的路线越多，发生点突变的可能性就越高。这2例患者接受了吉非替尼治疗；1例病情稳定3个月。研究表明，第一代EGFR-TKI可用于失去T790M突变但维持EGFR 19 del或L858R激活突变的患者。1名患者的EML4-ALK基因融合率低（0.9％），EGFR 19 del（2.8％），T790M（4.6％）和C797G（2。（6％）突变并用克唑替尼治疗并在1个月内进展，但此后对化疗有反应。EML4-ALK基因融合的肿瘤细胞可能过低。受试者＃6和＃7具有较高的EGFR 19 del，T790M和C797S或C797G突变MAF，并且对第一代和第三代组合有抗药性。因此，在新药可以克服之前，化学疗法是治疗T797M突变的顺式C797S / G的最佳方法。

　　在这项研究中，有5/9（55.6％）患者获得了C797S / G突变，所有突变均在同一等位基因中保持T790M突变。在这5例患者中，发现c.2389T> G的3倍，c.2389T> A的2倍和c.2390G> C的3点突变。C797S / G突变与T790M突变保持顺式一致，而C797S / G突变恰好高于以前的报道。在这9例患者中，总共有62个点突变，2个改变的拷贝数和2个扩增，其中1例患者出现2点C797S（2389 T> A，2390 G> C）突变，1例患者出现2点C797S和C797G突变，使对奥希替尼的耐药机制更加复杂。

　　结论：奥希替尼治疗EGFR阳性非小细胞肺癌后，基因突变非常复杂。EGFR C797S / G突变和出现在同一等位基因上且具有EGFR T790M突变的同一个突变是常见的突变特征，并且在中国NSCLC患者对奥希替尼的耐药性中起关键作用。丢失T790M突变并保持EGFR激活突变的肿瘤细胞可能会受益于第一代EGFR-TKI治疗。在相同的等位基因中激发化学物质克服T790M突变的EGFR C797S / G点突变至关重要。微信扫描下方二维码了解更多：