乐伐替尼/仑伐替尼与卡铂和紫杉醇联合治疗的效果

　　在另一项非随机，开放lbel，剂量递增的I期试验中，Boss等评估了乐伐替尼（仑伐替尼）在82例晚期难治性实体瘤患者中的MTD安全性和疗效。时间表包括每天口服一次，连续28天，直到出现不可接受的毒性或疾病进展为止。患者接受的起始剂量为0.2 mg，在随后的队列中增加100％，直到发生任何2级毒性，此后剂量增加50％，直到确定了MTD。最常见的不良事件是腹泻（45％），高血压（40％）和恶心（37％），作为累积治疗毒性。 DLT为32毫克/天，此时发生3级蛋白尿，MDT为25毫克/天。在55％的人群中观察到临床获益，其中7例PR和38例SD是最好的结果。

　　在第一阶段，开放性研究，剂量确定研究中，还对乐伐替尼与卡铂和紫杉醇联合治疗的非小细胞肺癌患者进行了评估。在该试验中，有28名患者入组并接受口服乐伐替尼BID第1天，每21天静脉注射紫杉醇/卡铂。对于乐伐替尼，观察到的MTD为4 mg BID。在22位接受4 mg BID治疗的患者中，有14位（64％）出现PR，1位（5％）出现完全缓解（CR）。常见毒性包括血小板减少症（100％的受试者发生），中性粒细胞减少和白细胞减少症（95％），蛋白尿（77％）和高血压（73％）。

　　进行了Ib期，多中心，开放标签的3 + 3剂量递增研究，以研究乐伐替尼联合依维莫司对晚期和转移性RCC患者的安全性，MTD和疗效.连续治疗的患者初始剂量为乐伐替尼12mg和依维莫司5mg，每天一次。在随后的研究中，该药物的递增剂量分别为18 mg和24 mg。依维莫司一直以每天5mg的剂量给药。客观反应为所有患者中30％的PR，50％的SD和20％的持久性SD。 2015年，Hong等实现了I期开放标签，改良的3+3模型研究设计，以探索乐伐替尼在晚期实体瘤患者和扩大的黑色素瘤患者队列中的疗效，安全性和生物学活性。该药物按照三个时间表进行口服给药：第一个是在1周开/ 1周休的方案中，BID的递增剂量为0.1 mg至3.2 mg。第二个是在连续方案中BID递增剂量范围为3.2 mg至12mg；第三次是10 mg BID。纳入了77例患者，其中26例在扩大的黑色素瘤队列中。在10 mg BID组中建立了MTD。其中，9例患者出现PR（11.7％），40例SD（51.9％），10例患者未评估反应；黑色素瘤队列中有3例PR，7例持久SD。最常见的不良事件是高血压（43％），疲劳（42％）和蛋白尿（39％）。

　　此外，Hong的研究小组对患有晚期黑色素瘤并替莫唑胺治疗的患者进行了乐伐替尼的评估。在该试验中，以三种剂量水平 乐伐替尼+替莫唑胺100 mg / m2，乐伐替尼24 mg +替莫唑胺100 mg / m2和乐伐替尼24 mg +替莫唑胺150 mg / m2），应在28天周期的第1-5天连续每天一次给予乐伐替尼并输注替莫唑胺。治疗耐受良好，只有一名患者患有DLT，而未达到MTD。实验室数据表明，同时给予替莫唑胺不会影响乐伐替尼的药代动力学。但是，在总人口中，有6名患者实现了PR（18.8％），有15名SD（46.9％），远远低于使用组合获得的结果 .

　　这些I期研究中记录的大多数与乐伐替尼相关的不良事件，例如高血压和蛋白尿，与乐伐替尼抑制VEGFR和血管生成的活性一致。其中一些疾病，例如高血压，需要通过抗高血压药物治疗或降低乐伐替尼的剂量进行药物管理。VEGFR的表达是RCC最常见的特征之一，目前在单一疗法中使用VEGF和mTOR抑制剂对其进行治疗。 乐伐替尼在临床前研究中获得的令人鼓舞的结果为研究其在临床环境中的有效性提供了理论依据。在转移性RCC中，乐伐替尼已在一项随机的II期临床试验中进行了测试，因为抗VEGF一线治疗后患者的二线治疗不断进展。主要目标是PFS。随机分配受试者接受依维莫司，依那替尼单独或它们的组合，比例为1：1：1。单独接受乐伐替尼治疗的患者的PFS为7.4个月。现在乐伐替尼的效果也是非常不错，更多详情可咨询下方微信。