索拉非尼/索拉菲尼可减弱Y705上STAT3的磷酸化

　　肝细胞癌(Hepatocellularcarcinoma，HCC)已成为癌症相关死亡的第二大原因，近年来其死亡率呈上升趋势。对于晚期HCC，索拉非尼（索拉菲尼）是FDA批准的一线药物，总生存优势不超过3个月。近年来，一种通过增强索拉非尼（索拉菲尼）诱导细胞死亡的能力来提高索拉非尼（索拉菲尼）疗效的新策略被提出。STAT3在癌症的发展和复发中发挥着关键作用，它通过促进细胞增殖、存活和免疫逃避功能，是一种公认的癌症转录因子。值得注意的是，STAT3的转录活性在不同的肝癌细胞系中表现为其在Y705上的磷酸化。　　

　　索拉非尼（索拉菲尼）可减弱Y705上STAT3的磷酸化。然而，STAT3在索拉非尼（索拉菲尼）诱导细胞死亡中的作用尚不清楚。在这里，我们发现肝癌细胞对索拉非尼（索拉菲尼）诱导的细胞死亡也表现出异质性敏感性，这与Hep3B、Huh7和HepG2细胞中STAT3-Y705磷酸化水平和JAK1/2表达水平相关。此外，STAT3的过表达或敲低可使肝癌细胞在对索拉非尼（索拉菲尼）诱导的细胞死亡的耐药性和敏感性之间切换，这可能部分是由于STAT3调控抗凋亡蛋白mcll-1所致。　　

　　最后，STAT3SH2结构域抑制剂(S3i-201)或STAT3上游激酶JAKs(JAK抑制剂I)均可协同增强索拉非尼（索拉菲尼）诱导的细胞死亡。综上所述，这些数据强烈表明STAT3不仅是索拉非尼（索拉菲尼）的下游效应因子，而且是索拉非尼（索拉菲尼）诱导细胞死亡的关键细胞敏感性调节因子，这为开发STAT3靶向药物以提高索拉非尼（索拉菲尼）在肝癌中的临床疗效提供了支持。　　

　　肝细胞癌是全球第六大常见癌症，常因病毒性肝炎、酗酒或非酒精性脂肪性肝炎等引起的慢性肝病。由于肝癌是一种特殊的异质性恶性疾病，可由多种病因诱发，因此肝癌的治疗往往不满意，5年生存率仅达到26%4。直到2012年，肝癌已经成为癌症相关死亡的第二大原因。　　

　　fda批准的用于晚期肝细胞癌(HCC)的首个靶向药物是索拉非尼（索拉菲尼）(索拉非尼（索拉菲尼）)，最初是作为一种靶向Raf激酶的抑制剂开发的，Raf激酶是细胞增殖的关键调节因子。药理特征显示索拉非尼（索拉菲尼）除能阻断Raf家族成员外，还能阻断vegfr、PDGFRβ、c-Kit、RET等多种激酶7。这一特性使索拉非尼（索拉菲尼）成为一种同时靶向多种致癌激酶的强效药物。正如预期的那样，临床前数据显示，无论是体内外还是体外，索拉非尼（索拉菲尼）都对肿瘤的形成和进展有良好的抑制作用，FDA于2007年批准索拉非尼（索拉菲尼）作为晚期HCC的靶向药物8。然而，索拉非尼（索拉菲尼）治疗的临床获益仍然有限，总生存优势不超过3个月。　　

　　HCC中索拉非尼（索拉菲尼）耐药的分子机制仍不清楚。值得注意的是，索拉非尼（索拉菲尼）治疗癌症很少完全消退，而且单独索拉非尼（索拉菲尼）不会诱导大量细胞死亡。事实上，作为单一药物，索拉非尼（索拉菲尼）以细胞类型和药物剂量依赖的方式诱导细胞死亡，凋亡或铁细胞下垂。然而，与靶向于关键调控因子的化学抑制剂或shrna联合使用，索拉非尼（索拉菲尼）可诱导12-15多个HCC细胞株的强细胞死亡，这表明索拉非尼（索拉菲尼）有可能通过增强其诱导细胞死亡的能力来提高对HCC的疗效。因此，确定促进索拉非尼（索拉菲尼）诱导的细胞死亡的关键调控因子和策略可能是迎接晚期HCC治疗挑战的关键。　　

　　STAT3是多种肿瘤促进基因和抗凋亡基因的关键转录因子，如Mcl-1。在生长因子和炎症因子的作用下，STAT3通过705酪氨酸和727丝氨酸磷酸化而被激活，导致其从细胞质向细胞核跨位。在肝癌细胞中，索拉非尼（索拉菲尼）通过激活磷酸酶SHP213，去磷酸化并抑制STAT3活性，导致Mcl-121的下调。RFX-1/SHP-1的激活也可以通过脱磷STAT3来克服索拉非尼（索拉菲尼）耐药。然而，STAT3在确定细胞对索拉非尼（索拉菲尼）诱导的HCC细胞死亡的敏感性方面的作用仍然很大程度上未知。　　

　　在这里，我们发现HCC细胞系表现出STAT3-Y705的异质磷酸化，并且对索拉非尼（索拉菲尼）诱导的细胞死亡具有细胞敏感性。STAT3-Y705在索拉非尼（索拉菲尼）耐药的Huh7和HepG2细胞中构成性磷酸化，但在索拉非尼（索拉菲尼）敏感的Hep3B细胞中不存在。STAT3的过表达使Hep3B细胞对索拉非尼（索拉菲尼）诱导的细胞死亡产生耐药性。相反，STAT3基因敲除可使Huh7细胞对索拉非尼（索拉菲尼）诱导的细胞死亡敏感。　　

　　相反，STAT3下调Mcl-1抑制Huh7和HepG2细胞，上调STAT3过表达Hep3B细胞。重要的是，S3i-201抑制剂STAT3本身或其上游激酶JAKs抑制剂JAK抑制剂I(JAKi)可协同增强索拉非尼（索拉菲尼）诱导的Huh7和HepG2细胞的细胞死亡。综上所述，我们的数据表明STAT3有助于索拉非尼（索拉菲尼）耐药，抑制STAT3可以通过增强索拉非尼（索拉菲尼）诱导的肝癌细胞死亡来提高索拉非尼（索拉菲尼）的疗效。索拉非尼（索拉菲尼）在老挝购买需要多少钱？详情请扫码咨询：