如何提高索拉非尼/甲苯磺酸索拉非尼片抗肝癌的疗效

　　与大多数癌症相比，肝癌的发病率和死亡率正在上升，部分原因是缺乏新的和有效的药物和治疗方法。晚期HCC的一线靶向药物是索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片），2007年获FDA批准。然而，其总体临床效益仍然有限。因此，如何提高索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）抗肝癌的疗效是索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）生物医学研究面临的主要挑战之一。越来越多的证据表明，索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）在高剂量时能够诱导细胞死亡。因此，确定HCC细胞对索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）诱导细胞死亡敏感性的生物标志物和调节因子可能有助于索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）的临床获益。　

　

　　在本研究中，我们发现三种HCC细胞系(Hep3B、Huh7和HepG2)对索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）的反应以不同的方式诱导细胞死亡。与HepG2和Huh7细胞相比，STAT3Y705低磷酸化的Hep3B细胞对索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）诱导的细胞死亡更加敏感，在HepG2和Huh7细胞中，STAT3在Y705上高度磷酸化。重要的是，STAT3的上调增加了Hep3B细胞对索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）诱导的细胞死亡的耐药性，而STAT3的缺失降低了Huh7和HepG2细胞的细胞耐药性，表明STAT3在保护肝癌细胞免受索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）诱导的细胞死亡中起着关键作用。　　

　　STAT3的失活伴随着多种抗凋亡蛋白的下调，如Mcl-1、survivin和Bcl-XL。这些基因可作为对抗索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）矛的盾牌。事实上，我们的研究也表明Mcl-1受到STAT3表达的严格控制。与之前的研究一致，我们的数据也表明索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）减弱了STAT3在727丝氨酸和705酪氨酸上的磷酸化，这表明索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）可以抑制STAT3的活性。　　

　　综上所述，这表明STAT3可能作为一个“缓冲器”来保护癌细胞免受索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）的侵袭。近年来研究发现在索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）诱导细胞死亡过程中起相似作用的许多关键因子，如Erk、AIB1和Pin1。这些基因的表达或活性也受到索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）的下调，而对这些基因的遗传或化学抑制可促进索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）诱导的细胞死亡。有趣的是，STAT3可被Erks32磷酸化，而AIB1和STAT3可被Pin1调控，这表明一个基因网络可能在索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）诱导的细胞死亡中发挥“缓冲器”作用。　　

　　有人可能很容易提出，减弱或消除缓冲器可能会提高索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）的疗效。事实上，STAT3抑制剂或STAT3上游激酶JAK抑制剂可协同增强索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）诱导的细胞死亡。在支持下，与其他药物联合治疗，如全反式维甲酸(ATRA或蟾毒灵，可以显著增强索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）诱导HCC细胞死亡的能力。这些发现加强了通过联合治疗提高索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）疗效和增强索拉非尼（甲苯磺酸索拉非尼片）诱导肝癌细胞死亡的潜在策略。详情请扫码咨询：