如何提高索拉非尼/甲苯磺酸索拉非尼片抗肝癌的疗效

2020-11-16 作者3: 康安途海外就医

  与大多数癌症相比,肝癌的发病率和死亡率正在上升,部分原因是缺乏新的和有效的药物和治疗方法。晚期HCC的一线靶向药物是索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片),2007年获FDA批准。然而,其总体临床效益仍然有限。因此,如何提高索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片)抗肝癌的疗效是索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片)生物医学研究面临的主要挑战之一。越来越多的证据表明,索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片)在高剂量时能够诱导细胞死亡。因此,确定HCC细胞对索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片)诱导细胞死亡敏感性的生物标志物和调节因子可能有助于索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片)的临床获益。 

 

  在本研究中,我们发现三种HCC细胞系(Hep3B、Huh7和HepG2)对索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片)的反应以不同的方式诱导细胞死亡。与HepG2和Huh7细胞相比,STAT3Y705低磷酸化的Hep3B细胞对索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片)诱导的细胞死亡更加敏感,在HepG2和Huh7细胞中,STAT3在Y705上高度磷酸化。重要的是,STAT3的上调增加了Hep3B细胞对索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片)诱导的细胞死亡的耐药性,而STAT3的缺失降低了Huh7和HepG2细胞的细胞耐药性,表明STAT3在保护肝癌细胞免受索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片)诱导的细胞死亡中起着关键作用。  

  STAT3的失活伴随着多种抗凋亡蛋白的下调,如Mcl-1、survivin和Bcl-XL。这些基因可作为对抗索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片)矛的盾牌。事实上,我们的研究也表明Mcl-1受到STAT3表达的严格控制。与之前的研究一致,我们的数据也表明索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片)减弱了STAT3在727丝氨酸和705酪氨酸上的磷酸化,这表明索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片)可以抑制STAT3的活性。  

  综上所述,这表明STAT3可能作为一个“缓冲器”来保护癌细胞免受索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片)的侵袭。近年来研究发现在索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片)诱导细胞死亡过程中起相似作用的许多关键因子,如Erk、AIB1和Pin1。这些基因的表达或活性也受到索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片)的下调,而对这些基因的遗传或化学抑制可促进索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片)诱导的细胞死亡。有趣的是,STAT3可被Erks32磷酸化,而AIB1和STAT3可被Pin1调控,这表明一个基因网络可能在索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片)诱导的细胞死亡中发挥“缓冲器”作用。  

  有人可能很容易提出,减弱或消除缓冲器可能会提高索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片)的疗效。事实上,STAT3抑制剂或STAT3上游激酶JAK抑制剂可协同增强索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片)诱导的细胞死亡。在支持下,与其他药物联合治疗,如全反式维甲酸(ATRA或蟾毒灵,可以显著增强索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片)诱导HCC细胞死亡的能力。这些发现加强了通过联合治疗提高索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片)疗效和增强索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片)诱导肝癌细胞死亡的潜在策略。详情请扫码咨询:

医学博士免费解答
"扫一扫添加官方微信 咨询解答更便捷"
余下全文
医学博士免费解答
我们将解决您治疗过程中遇到的所有问题
用药 疾病 治疗
分享到
今日推荐
相关热文

© 2015-2018 康安途 www.kangantu.org