卡马替尼的疗效和安全性

　　一项II期研究的目的是确定MET酪氨酸激酶抑制剂卡马替尼（INC280）在MET失调的晚期肝细胞癌（HCC）患者中的临床活性，并评估安全性，药代动力学以及生物标志物与反应的相关性。这项II期，开放标签，单臂研究在剂量确定阶段，通过贝叶斯Logistic回归模型（BLRM）接受剂量递增标准，安全性，药代动力学和药代动力学的逐步评估，在剂量确定阶段对口服卡马替尼进行了每日两次评估（BID）信息，以确定推荐的扩展剂量（RDE），以评估MET失调的HCC患者的疗效。

　　结果：

　　共有38例患者接受了治疗。在剂量确定阶段，患者接受卡马替尼300 mg BID胶囊（n = 8），在扩展过程中，患者接受600 mg BID胶囊（n = 28）或400 mg BID片剂（n = 2）（基于BLRM）和其他相关的临床数据。在治疗的前28天未观察到预定的合格不良事件（AE），RDE为600 mg BID胶囊（相当于400 mg BID片剂的药代动力学）。常见的因果不良事件是恶心（42％），呕吐（37％）和腹泻（34％）。在扩展阶段，在10例MET高肝癌患者的亚组中，总缓解率为30％，包括1次持续完全缓解（> 600天）和2次部分缓解[1次持续（> 600天）]。

　　结论：

　　RDE的单药卡马替尼具有可管理的安全性，是可以接受的。在一部分MET失调（MET高）HCC患者中观察到抗肿瘤活性。

　　卡马替尼（INC280）在生化和细胞分析中是一种高效且选择性的MET抑制剂，在耐受性良好的剂量下，可使动物中MET依赖的肿瘤模型消退。此外，已证明MET扩增的实验性HCC肿瘤对卡马替尼高度敏感。在患有晚期实体瘤的患者进行的I期临床研究中，确定了建议的II期推荐剂量（RP2D）每天两次，每次600 mg（BID；胶囊）和400 mg BID（片剂），并且卡帕替尼被证明具有可容忍的安全性。在MET失调的非小细胞肺癌患者中，特别是在MET扩增水平高，MET外显子14缺失突变或两者兼有的患者中，已有初步的抗肿瘤疗效报道。

　　在大多数研究中，患者群体的异质性以及缺乏根据分子标记进行的患者选择，导致人们积极寻求其他可靶向的致癌驱动因子途径。基于与MET通路有关的HCC肿瘤发生以及该病患者预后不良的可用数据，本文描述的研究旨在评估MET抑制剂卡马替尼在患有肿瘤的晚期HCC患者中的安全性和有效性符合MET信号高度失调的特定标准。

　　在这项研究中，在接受卡马替尼治疗的少数HCC和MET高失调状态晚期患者中观察到令人鼓舞的抗肿瘤活性，MET高状态剂量扩展组的患者有1个完全缓解和2个部分缓解（总缓解率为30％）。在数据截止日期时，只有两名反应患者（包括完全反应）接受了超过600天的治疗，并且仍在接受具有明确临床获益的治疗。

　　总体而言，口服治疗的单剂卡马替尼600 mg BID胶囊和400 mg BID片剂可耐受晚期HCC患者，且安全性可控。没有发现新的安全性发现，与药物相关的常见的不良事件通常为轻度恶心，呕吐和疲劳，与药物相关的3或4级不良事件很少见。

　　在先前治疗的肝癌患者中其他MET抑制剂的临床研究对MET失调/阳性采用了不同的截断标准，并且得出了不同的结果。在亚洲晚期HCC患者中进行的Ib期研究中，MET抑制剂tepotinib在未选择的患者中仅具有有限的抗肿瘤活性，并且2/27（7.4％）的患者有部分反应，疾病控制率为37％。然而，在该研究中，对患者的MET表达进行了回顾性评估，其定义为HC50％的肿瘤IHC 2 + / 3 +，并且两个应答者均患有MET阳性肿瘤（2/7 MET阳性患者具有部分应答）。

　　总体而言，在这项研究中观察到的对MET高肿瘤患者的抗肿瘤活性表明，成功应用单药MET抑制剂治疗HCC患者需要严格的生物标志物选择标准，该标准已应用于本研究中。卡马替尼代表了一种针对有选择的晚期MET高肝癌患者进行抗MET治疗的有希望的策略。微信扫描下方二维码了解更多：