帕博西尼/爱博新对乳腺癌细胞的抗转移作用

　　在本研究中，我们分析了帕博西尼(PD0332991)对乳腺癌细胞的抗转移作用。我们发现帕博西尼能显著抑制细胞迁移和侵袭。波形蛋白和螺蛋白表达同时下调。我们的结果还表明，帕博西尼通过降低COX-2的表达和PGE2的产生抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭。塞来昔布，COX-2的一种选择性抑制剂，被证明能抑制乳腺癌细胞的运动和侵袭性。当与LPS联用时，帕博西尼的迁移抑制和侵袭抑制活性得到部分恢复。此外，我们发现帕博西尼通过介导COX-2的一个重要转录因子c-Jun而降低COX-2的表达。体内研究表明帕博西尼促进肺转移，这与我们的体外研究一致。　

　

　　大量的临床前研究已经表明抑制CDK4/6可以抑制乳腺癌的增殖。帕博西尼被报道通过抑制视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白磷酸化将细胞周期阻滞在G1/S期。Rb蛋白通过与E2F转录因子家族相互作用发挥其活性。然而，其对乳腺癌转移的影响尚未得到明确的证实。RebeccaLamb等人发现帕博西尼在乳腺癌干细胞样活动中发挥不同的功能，这取决于雌激素受体(ER)的状态。帕博西尼仅在er阳性细胞中抑制乳腺球形成。相反，其他研究表明抑制CDK4/6活性可降低三阴性细胞株的迁移和侵袭活性。由于这些有争议的报道，我们评估了帕博西尼在两种分子亚型乳腺癌细胞中的抗转移特性。我们的结果显示，帕博西尼抑制了er阳性(T47D)和-阴性(MDA-MB-231)乳腺癌细胞的迁移和侵袭。提示帕博西尼可能通过相似的调节机制在不同的乳腺癌细胞系中发挥其抗转移活性。　　

　　对帕博西尼机制的研究主要集中在Rb功能方面。我们的数据还表明，Rb磷酸化被抑制的化合物。然而，细胞周期调控被证明可以介导多种基因的表达，包括转移相关基因。帕博西尼具有靶向这些基因影响乳腺癌转移的潜力。上皮-间质转化(Epithelial-mesenchymaltransition，EMT)是肿瘤转移的一个重要过程。EMT导致癌细胞获得侵袭性表型，这与乳腺癌向转移的进展有关。我们的研究结果显示，帕博西尼处理后，两种emt相关蛋白vimentin和Snail下调。此外，该化合物还抑制了人乳腺癌的关键致癌基因COX-2。构成型COX-2过表达是乳腺癌中普遍存在的致癌信号，抑制COX-2显示出治疗乳腺癌的巨大潜力。COX-2在高达37%的乳腺癌病例中表达升高，与不良预后和高淋巴转移率相关。COX-2诱导的PGE2的产生被报道通过EMT进展调控乳腺癌转移。COX-2抑制可降低波形蛋白和蜗牛蛋白。在本研究中，我们发现帕博西尼通过靶向COX-2/PGE2抑制乳腺癌细胞迁移和侵袭。波形蛋白和螺蛋白表达也降低，与COX-2相似。其他与emt相关的蛋白，如E-cadherin、N-cadherin、MMP-2和MMP-9，由于表达水平相对较低，我们对其进行了评估，但未明确检测到。　　

　　本研究对COX-2的转录调控进行了评价。我们发现c-Jun在帕博西尼处理的细胞中下调。目前的证据表明COX-2的转录活性受c-Jun调控，c-Jun是AP-1家族的基本成员和最有效的转录激活因子。活化的AP-1蛋白促进其靶基因的转录。有报道称C-Jun与恶性疾病进展的多个方面有关，包括增殖、凋亡、侵袭和肿瘤发生。c-Jun活性主要受丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)通路调控。C-Junn端激酶(JNK)和ERK信号通路是磷酸化C-Jun和稳定C-Jun的两种主要调控机制。活化的c-Jun从细胞质转移到细胞核，促进COX-2的表达。在本研究中，我们发现帕博西尼处理后的细胞中，与p-c-Jun一致，p-JNK的表达降低，但p-ERK的表达没有降低。我们进一步发现c-Jun与COX-2启动子区结合，帕博西尼处理后其结合能力减弱。帕博西尼也能阻止c-Jun的易位。这一结果提示JNK/c-Jun/COX-2轴是帕博西尼抗转移活性的重要分子机制。NF-kB是COX-2的另一个重要转录因子，本研究对其进行了评价，但未发现变异。　　

　　我们的研究存在局限性。我们的结果表明，LPS诱导COX-2上调并不能完全挽救帕博西尼的抗转移活性。这一结果表明c-Jun/COX-2是帕博西尼重要但非唯一的调控通路。此外，Rb/E2F轴与c-Jun/COX-2通路之间的串扰未进行分析。C-Jun具有与其他蛋白形成聚合物促进COX-2转录的潜力，但C-Jun的相互作用蛋白尚未被探索。此外，还需要临床标本和预后信息来进一步支持我们的研究结果。　　

　　综上所述，我们认为帕博西尼在乳腺癌细胞中具有一种新的抗转移活性，其通过c-Jun/COX-2信号通路抑制细胞迁移和侵袭发挥作用。在以往的研究中，帕博西尼（爱博新）被认为是仅用于ER+乳腺癌的抗肿瘤药物，我们的研究发现，ER+和ER−乳腺癌都有可能受益于帕博西尼的治疗。此外，我们发现c-Jun/COX-2信号通路是帕博西尼的一个有前途的靶点。根据我们目前的临床前数据，小分子药物帕博西尼在乳腺癌治疗中显示出巨大的潜力。详情请扫码咨询：