帕博西尼/哌柏西利在应用环境中的有效性

　　帕博西尼结合激素theapy相比，显著提高了PFS激素治疗患者独自在先进的HER2乳腺癌−，导致FDA批准帕博西尼结合芳香化酶抑制剂(作为第一线治疗)在2015年2月，fulvestrant(耐内分泌疾病)2017年3月。从那时起，另外两种CDK4/6抑制剂，包括ribociclib和abemaciclib，已经获得FDA的批准，基于随机III期试验的结果。随着CDK4/6抑制剂成为晚期HR+HER2−乳腺癌患者的护理标准，在现实环境中评估其对临床实践的影响的临床需求尚未得到满足。　　

　　在这项回顾性的单机构研究中，帕博西尼与激素治疗联合使用时，一线、二线、三线或超过设定，mPFS分别为20.7、12.8和4个月。这些数据与PALOMA2(一线)试验的mPFS为24.8个月，PALOMA3(内分泌耐药设置)试验的mPFS为9.5个月，重度预处理HR+HER2−MBC19联合帕博西尼和激素治疗的mPFS为4.8个月。这些数据证实了帕博西尼在应用环境中的有效性。有趣的是，很大比例的患者在三线或三线以上接受帕博西尼治疗，这与另外两项回顾性研究一致，这两项研究考察了现实世界帕博西尼实践模式。　　

　　这可能反映了帕博西尼对已经接受晚期疾病治疗的现有患者的处方。在最近几个月，更多的患者开始使用帕博西尼一线治疗，而较少的患者开始使用三线或三线以上治疗。在本研究中，我们没有观察到任何意外的AEs。临床上显著的非血液学不良事件并不常见。在我们的患者中观察到的最大中性粒细胞减少程度为3级和4级，在29%的患者中出现剂量减少，这与以前III期研究的结果相比较。　

　　CDK4/6抑制剂已经成为晚期激素受体阳性乳腺癌治疗的一个重要组成部分。然而，CDK4/6抑制剂进展后的最佳治疗尚不清楚，文献中也没有关于各种治疗策略疗效的数据。在本研究中，接受后续治疗的104例患者中，70例(70%)接受化疗，32例(30%)接受激素治疗或激素治疗联合治疗。接受化疗的患者比例较高，可能反映了在后期使用帕博西尼的治疗。然而，在一线(n=7)、二线(n=9)和三线/以上(n=16)的情况下，palbocicib治疗或联合治疗是有效的，导致mPFS分别为17.0、9.3和4.2个月。这项研究中观察到的激素治疗和激素治疗联合疗法的疗效为CDK4/6抑制剂进展后的治疗提供了保证，并支持了他们的使用。由于患者的异质性和选择偏倚，无法比较激素治疗和化疗的疗效。　　

　　在帕博西尼进展后的激素治疗或激素组合中，依西美坦和依维莫司是最常用的处方。mPFS为4.9个月，相对短于BOLERO2试验中依西美坦和依维莫司联合用药的7.8个月。然而，在本回顾性研究中，大多数患者接受了三线以上的联合治疗，与BOLOERO2试验不同，其疗效可能被低估。此外，临床前研究表明，PI3K通路信号的上调是一种抵抗激素治疗的机制和CDK4/6抑制，并且PI3K/PDK1通路抑制对CDK4/6抑制剂耐药具有抗肿瘤活性。为了更精确地估计CDK4/6抑制剂耐药设置中mTOR抑制剂的PFS和反应预测因子，需要更大的样本量和前瞻性研究。　　

　　在HR+乳腺癌细胞系的临床前研究中首次观察到激素治疗和CDK4/6抑制之间的协同抗肿瘤活性28。尽管包括帕博西尼在内的CDK4/6抑制剂在内分泌耐药患者群体中表现出单一药物活性29-31，但与单独帕博西尼相比，帕博西尼与先前进行的激素治疗联合使用时mPFS增加(10.8vs6.5个月，(风险比0.69；在一项随机II期试验中，HR+HER2−进展期乳腺癌的绝经后妇女接受相同的激素治疗进展30。一个实际的问题是，在芳香化酶抑制剂(AI)加CDK4/6抑制剂的疾病进展中，持续的CDK4/6抑制是否仍然重要。在一项小规模研究中，16名转移性乳腺癌患者接受帕博西尼和来曲唑治疗，治疗早期检测到的ESR1(ctDNA)突变与显著缩短PFS相关(3.3个月vs9.0个月，p=0.038)。　　

　　由于ESR1突变是AIs33-36的获得性耐药机制，因此在这种情况下，CDK4/6抑制剂更有效的内分泌治疗搭档可能是最有效的。值得注意的是，在3名患者中观察到延长了疾病控制，他们继续使用帕博西卜，但在疾病进展时从来曲唑改为富维司坦。来曲唑和帕博西lib联合治疗的3名患者均有初步临床获益(6个月无进展生存期)。然而，尚不清楚这三名患者是否存在ESR1突变，单独使用fulvestrant是否会导致这三名患者同样的临床获益，进展后继续使用CDK4/6抑制并不是标准做法。进展后继续抑制CDK4/6的效用正在前瞻性临床试验中讨论。正在进行的试验速度(帕博西尼CDK和内分泌治疗后)是一个随机二期研究，比较了PFS的fulvestrant单独(手臂)与fulvestrant+帕博西尼(B)和fulvestrant加上帕博西尼avelumab(C)在获得性耐药的设置为高级前CDK4/6抑制HER2−乳腺癌。　　

　　Triniti试验()是一项单臂II期试验，评估了在对CDK4/6抑制剂产生耐药性的患者中，将CDK4/6抑制剂ribociclib添加到依西美坦和依维莫司联合用药中的抗肿瘤活性。然而，HR+HER2−乳腺癌是一种临床和分子异质性疾病，对CDK4/6抑制剂的耐药机制在个体患者之间可能存在差异。Rb作为CDK4/6抑制剂获得机制的丢失在临床前和临床环境中都被观察到，对于随后的CDK4/6抑制可能无效。此外，CDK638、G1/S期cyclins25或FGFR通路成分的扩增与CDK4/6抑制剂的耐药有关。因此，可能有必要根据具体的耐药机制制定个体化治疗方法。　　

　　我们的研究存在一些局限性，包括样本量相对较小、回顾性分析性质、治疗医师选择不同治疗方案的选择偏倚以及19个月的随访时间相对较短。尽管如此，本研究证实了在应用环境中，帕博西尼与激素治疗联合使用的活性以及至少在一部分患者中激素治疗或联合治疗的活性。帕博西尼地区疾病进展的实践模式的显著差异表明，需要进一步研究在这种情况下的最佳治疗方法。帕博西尼（爱博新）在老挝买什么价格？详情请扫码咨询：