肿瘤代谢与索拉非尼/索拉菲尼耐药的关系

　　葡萄糖代谢和替代能源的代谢转换　　

　　代谢过程显示出一致的预后模式，并与临床使用药物的敏感性相关。常见的糖酵解抑制剂2-deoxy-d-glucose能明显抑制索拉非尼（索拉菲尼）耐药细胞的生长。索拉非尼（索拉菲尼）的反应也增强了葡萄糖摄取和乳酸盐输出。在HCC患者或索拉非尼（索拉菲尼）耐药的HCC细胞系中，PFKFB3、HK2和PKM2等关键的糖酵解酶已被证实过表达，以增加糖酵解通量和增强糖酵解。这些酶显示出与索拉非尼（索拉菲尼）的协同作用。此外，低氧环境下的糖酵解高度依赖于HIF家族，特别是在侵袭性HCC中。有趣的是，这些代谢酶甚至可以直接与HIF-1的转录水平结合，或与HIF-1的转录水平形成正反馈回路。通过特异性分子或靶向糖酵解的关键酶抑制糖酵解是降低SIH条件下索拉非尼（索拉菲尼）耐药的有效策略。　　

　　糖代谢的代谢切换可能在CSCs中更为明显。通过优先表达某些葡萄糖转运体，肝脏CSCs的葡萄糖摄取显著增加，抑制这些转运体可增加体内对索拉非尼（索拉菲尼）的敏感性。AMPK是一种有利于氧化磷酸化(OXPHOS)的低能量传感器，在索拉非尼（索拉菲尼）耐药的干细胞样HCC细胞中检测到总磷酸化AMPK水平较低，通过调节HIF-1的细胞内水平促进了干细胞相关基因的表达。这表明肝csc高度依赖糖酵解，但我们不能排除OPXHOS在stemness调节中的潜在作用。线粒体自噬已被证实可调节肝CSCs的stemness。　　

　　它在调节索拉非尼（索拉菲尼）在HCC中的敏感性方面具有双重功能。轻度的线粒体自噬通过降解索拉非尼（索拉菲尼）损伤的线粒体介导耐药性，而过量的线粒体自噬加重了索拉非尼（索拉菲尼）诱导的细胞凋亡。线粒体功能和OXPHOS共同参与调控csc介导的索拉非尼（索拉菲尼）耐药。SIRT1/MRPS5轴连接茎干特性和OXPHOS调控。此外，缺氧时从OXPHOS到糖酵解的转换取决于MRPS5蛋白的乙酰化状态，这代表了肝脏CSCs的代谢可塑性。总之，能量依赖是肝脏CSCs的一个显著特征，其特征是糖酵解依赖和持续的OXPHOS。　

　　考虑到CSCs中更多的葡萄糖流向糖酵解途径，肝脏CSCs可能有替代能源来完成krebs循环(TCA循环)和燃料OXPHOS。在ctnnb1突变的HCC肿瘤发生过程中，我们观察到脂肪酸成瘾和脂肪酸氧化增强(FAO)，NANOG可以激活脂肪酸，支持CSCs的自我更新能力和索拉非尼（索拉菲尼）对抗性。在缺氧状态下，谷氨酸氧化成为肝癌细胞OXPHOS的主要能量来源。总的来说，这些发现揭示了肝脏CSCs能量代谢的可塑性及其对索拉非尼（索拉菲尼）耐药的贡献。NANOG、MYC和CTNNB1是在HCC中调控肿瘤stemness、能量代谢和索拉非尼（索拉菲尼）耐药的关键基因。　　　　

　　乳酸是糖酵解的主要副产物　　

　　研究表明，肿瘤细胞可以通过多种途径利用TME中的乳酸对靶向药物存活。在CAFs和肿瘤细胞之间发现了乳酸穿梭，这有助于肿瘤细胞清除过量的乳酸。此外，积累的乳酸可作为信号分子，直接刺激CAFs分泌生长因子和细胞因子，被肿瘤细胞利用，建立对靶向药物的适应性耐药。类似的现象也可能发生在索拉非尼（索拉菲尼）耐药HCC中，但目前尚无相关数据阐明这种可能性。　　

　　在体内中，肿瘤内的缺氧区和常氧区由于与血管的相对接近而被确认。令人惊讶的是，这两个区域通过葡萄糖和乳酸转运体或代谢酶的不同表达模式，以依赖于HIF-1-a-的方式来穿梭乳酸，从而形成代谢共生关系。这一现象与肿瘤细胞保持高比率的糖酵解和OXPHOS相一致，而糖酵解依赖只发生在缺氧的肿瘤核心。最重要的是，乳酸或其他物质在索拉非尼（索拉菲尼）耐药的形成过程中具有比代谢物更多样化的功能。　　

　　索拉非尼（索拉菲尼）诱导的氧化应激和活性氧(ROS)的控制　　

　　至于HCC细胞依赖氧化应激反应来获得生长优势和索拉非尼（索拉菲尼）敏感性，索拉非尼（索拉菲尼）本身通过靶向线粒体电子传递链复合物和ATP合成酶对HCC中ROS的产生产生积极影响。同时，使用丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)抑制剂二氯乙酸(DCA)，逆转了高糖酵素依赖性肝癌细胞对索拉非尼（索拉菲尼）的耐药性。然而，这种逆转并不归因于糖酵解的抑制或ERK信号的额外抑制，而是增强了ROS的产生和ROS诱导的细胞凋亡。因此，ROS控制在HCC索拉非尼（索拉菲尼）耐药的形成中起着至关重要的作用。　　

　　谷胱甘肽(GSH)的合成在ROS控制中起着重要作用。catenin和c-Myc被证明是gsh依赖性stemness维持和索拉非尼（索拉菲尼）耐药的关键蛋白。相反，谷氨酰胺合成酶(GS)介导的谷氨酰胺分解降低有助于增强HCC中索拉非尼（索拉菲尼）的敏感性。发生EMT的肿瘤细胞获得转移潜能并逃脱anoikis，这是一种由ECM脱离引起的ATP缺乏引起的细胞死亡程序。此外,一项研究评估的相关性间质状态得分由几个组和药物基因签名AUC,确认治疗抵抗的间叶细胞状态的贡献是高度依赖GPX4,谷胱甘肽过氧化物酶,对脂质过氧化和ferroptosis行动,一种氧化坏死。　　

　　包括索拉非尼（索拉菲尼）在内的多种化合物均可引起铁作用。p62/Keap1/NRF2通路的激活可通过直接调节肝癌中亚铁(Fe2+)代谢基因来保护索拉非尼（索拉菲尼）诱导的铁转运。NRF2是氧化还原稳态的主调节因子，介导抗氧化剂MTIG、TXNRD1、MTHFD1L和NADPH的过表达和激活，这些抗氧化剂均被证实可克服索拉非尼（索拉菲尼）诱导的氧化应激。在这种情况下，抗氧化剂通过支持HCC中ATP的高消耗来介导emt诱导的索拉非尼（索拉菲尼）耐药。FGF19/FGFR4轴最近成为治疗HCC的一个有前景的靶点。有报道称，FGF19/FGFR4抑制索拉非尼（索拉菲尼）诱导的ROS生成和凋亡，并且是NRF2的上游。但是需要更多的研究来证明FGF19/FGFR4在nrf2介导的抗铁蛋白作用中的潜在作用。总之，ROS介导的损伤增强了索拉非尼（索拉菲尼）的抗肿瘤作用，ROS控制在细胞状态调节和索拉非尼（索拉菲尼）耐药中起关键作用。　　　　

　　索拉非尼（索拉菲尼）耐药的HCC细胞表现为构成性的mTOR通路激活　　

　　mTORC1/RPS6控制整体生物合成，并被发现与HCC对索拉非尼（索拉菲尼）的反应相关。例如，褪黑素促进HIF-1-inhibitor的翻译，褪黑素已被发现抑制mtorc1介导的HIF-1-inhibitor的合成，并提高肝癌细胞系索拉非尼（索拉菲尼）的敏感性。mTORC1还上调了酶的表达和磷酸戊糖途径(PPP)的葡萄糖通量，这是一个平行的糖酵解代谢途径。PPP为许多生物合成途径产生前体以支持肿瘤生长。低表达的G6PD，第一和率限制酶的PPP，与索拉非尼（索拉菲尼）获益显著相关的患者。此外，HCC中PTEN的常见下调归因于G6PD表达水平的升高。　　

　　PPP的另一个重要作用是产生NADPH作为脂肪酸和脂类合成的底物。在PDX模型中，在停止抗血管生成治疗(包括索拉非尼（索拉菲尼）)后，观察到代谢向脂质合成的转变。抑制脂肪酸合酶(FASN)可阻断脂质合成，恢复索拉非尼（索拉菲尼）的抗肿瘤作用。ACC1中两个AMPK磷酸化位点的突变增强了denovolipogenesis(DNL)，抑制ACC1可以提高索拉非尼（索拉菲尼）在大鼠模型中的疗效。一项研究显示，索拉非尼（索拉菲尼）耐药HCC细胞系中SCD1上调，其表达预测了索拉非尼（索拉菲尼）在患者中的临床益处。将SCD1酶促产物之一的外源性油酸加入HCC细胞，挽救了SCD抑制剂对索拉非尼（索拉菲尼）致敏的作用。PPP的另一个产物是用于核苷酸合成的5-phophate核糖，但其在索拉非尼（索拉菲尼）耐药中的作用尚未被研究。总的来说，增强的NAPPDH、蛋白质和脂质合成对于满足支持索拉非尼（索拉菲尼）反应下细胞生长的生物量需求至关重要。详情请扫码咨询：