肿瘤微环境与索拉非尼耐药分析

　　索拉非尼（多吉美）治疗导致肿瘤血管数量减少，周细胞耗尽，随后缺氧引起EMT和索拉非尼（多吉美）耐药。SIH促进HIF-1和HIF-2的核积累和稳定，并导致随后的血管生成和癌基因转录增强，使HCC细胞适应索拉非尼（多吉美）。此外，索拉非尼（多吉美）可触发HIF-1-外-向HIF-2-外-依赖途径的转换，使这种适应性更强且相当灵活。总的来说，HIF家族在缺氧介导的索拉非尼（多吉美）耐药中发挥着核心作用，小分子对HIF蛋白的不断降解恢复了HCC中索拉非尼（多吉美）的敏感性。从CSC的角度来看，SIH和HIF家族可以通过促进干细胞调控基因和干细胞标志物的表达，或通过下调AR的表达来增强HCC细胞的stemness。　　

　　正如我们之前所展示的，应用强效HIF-2型血清蛋白酶抑制剂或AR抑制剂可以显著提高索拉非尼（多吉美）在HCC中的疗效。由于索拉非尼（多吉美）的抗血管生成作用，人们认识到血液供应从依赖血管生成向血管辅助供血的重大转变。研究人员还发现CSCs在这些血管生态位中富集，以及在缺氧条件下，外泌体通过交换生长和促血管生成因子介导CSCs和血管生态位之间的密切相互作用。然而，这种交流在促进索拉非尼（多吉美）耐药中的作用还没有确切阐明。　

　　某些抗肿瘤药物在基质细胞存在的情况下可以发挥杀伤作用，这对于靶向药物比传统化疗药物更明显。肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和肿瘤相关中性粒细胞(TANs)的浸润已被证实与索拉非尼（多吉美）敏感性相关。这些基质细胞对调节HCC细胞状态具有深远的影响。肝星状细胞(HSCs)可通过产生细胞外成分、可扩散信号分子和激活信号，诱导索拉非尼（多吉美）耐肝细胞的EMT过程。TAMs分布与EMT递进状态一致。这可能是由于TAMs可以诱导接受索拉非尼（多吉美）的HCC样本发生EMT并增加其stemness特性，然而，TAMs与HCC细胞之间的沟通细节仍不清楚。　　

　　关键过程仍有待阐明，以解释索拉非尼（多吉美）如何促进基质细胞的浸润。有研究指出，SIH可通过hif依赖的方式增强HCC细胞中细胞因子和趋化因子IL-1的细胞因子和CXCL5的表达。这些因素吸引外周血中性粒细胞并诱导它们变成褐色，然后吸收TAMs和t调节(Treg)细胞，共同诱导肿瘤血管化，使其在[32]缺氧状态下存活。SIH还促进免疫抑制，其特征是肿瘤内程序性死亡配体1(PD-L1)表达增加，Treg细胞和TAMs的积累。在这种情况下，SIH抵消了免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，导致肿瘤复发。　　

　　耐药细胞得益于周围的药敏细胞对靶向药物的应答，由药敏细胞产生的“分泌体”吸引耐药细胞并促进其生长。细胞外囊泡(EVs)可能是这些“分泌细胞”的主要组成部分，起源于基质细胞或肿瘤细胞。外泌体和它们的载体如miRNAs，调节体内和体外中索拉非尼（多吉美）的敏感性。关于外泌体介导索拉非尼（多吉美）耐药机制的文献报道很少。　　

　　最近的研究表明，低氧和HIF家族增加了外泌体的产生和分泌，并诱导了外泌体cargos的转录，特别是microRNAs(miRNAs)和长非编码rna(lncRNAs)。大量的外泌体miRNAs和lncRNAs可促进EMT，并将间充质表型转移至受体肿瘤细胞。此外，如前所述，外泌体介导干细胞和血管壁龛以及CAFs和间充质细胞之间的联系。总的来说，我们认为外泌体可能通过促进CSC表型、EMT或对缺氧条件的适应来介导索拉非尼（多吉美）耐药。详情请扫码咨询：