基于依鲁替尼/伊布替尼的联合疗法治疗复发

　　依鲁替尼（伊布替尼）是Bruton酪氨酸激酶（BTK）的一流抑制剂，在复发/难治性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤中已显示出单药活性。临床反应通常是短暂的或不完全的，表明需要联合治疗方法。我们进行了一项1b期临床试验，以探讨中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）患者中依鲁替尼（每日剂量560或840 mg）与大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）和利妥昔单抗的依序组合。

　　每2周以3.5 g / m2的剂量给予HD-MTX，共8剂。依鲁替尼在HD-MTX输注时停药，并在HD-MTX输注后5天或清除HD-MTX后恢复。诱导治疗完成后，每天连续服用单药依鲁替尼，直至疾病进展，无法忍受的毒性或死亡。我们还探讨了治疗前和治疗过程中脑脊液（CSF）中循环肿瘤DNA（ctDNA）的下一代测序。依鲁替尼，HD-MTX和利妥昔单抗的组合具有可接受的安全性。没有观察到剂量限制性毒性。 15名患者中有11名在完成4个疗程的依鲁替尼/ HD-MTX /利妥昔单抗联合治疗后继续进行依鲁替尼治疗。 15例患者中有12例（80％）发生了临床反应。持续的肿瘤反应与从CSF中清除ctDNA有关。

　　原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的罕见且侵略性亚型，仅在中枢神经系统（CNS）中表现。在过去的十年中，这种疾病的发病率一直在增加。1在大多数报道的单臂或随机试验中，PCNSL的标准诱导治疗包括大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的治疗，一种烷化剂以及抗CD20抗体利妥昔单抗。治疗会导致较高的发病率和疾病复发率，并且5年生存率约为40％。

　　与CNS外部的DLBCL相比，PCNSL中的B细胞受体（BCR）信号传导途径更常见。最常见的改变包括MYD88和CD79B中的功能获得突变。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）介导MYD88和CD79B下游的信号，因此代表PCNSL中有吸引力的药物靶标。一流的BTK抑制剂依鲁替尼在临床前PCNSL模型3和复发/难治性PCNSL患者中显示出抗肿瘤活性，指出BTK在维持PCNSL恶性表型方面具有重要作用。

　　中枢神经系统淋巴瘤对单药依鲁替尼的肿瘤反应通常不完全或短暂。因此，我们研究了依鲁替尼联合HD-MTX和利妥昔单抗的安全性和有效性。甲氨蝶呤（MTX）和利妥昔单抗是CNSL一线治疗中许多联合化疗方案的骨干。在先前的研究中，将依鲁替尼与不包含HD-MTX的多化学疗法方案相结合，观察到相当大的与治疗相关的毒性，包括涉及肺和脑的曲霉病。6为了将不良事件的风险降至最低，我们在HD-输注MTX并在输注HD-MTX后5天或清除MTX后恢复。诱导治疗完成后，每天连续给予依鲁替尼，直至疾病进展，无法忍受的毒性或死亡。

　　这是在r/r PCNSL /继发性CNSL中对利妥昔单抗，HD-MTX和依鲁替尼进行的开放标签非随机单中心剂量递增研究。主要目的是确定依鲁替尼单独与HD-MTX联合使用和依鲁替尼与HD-MTX和利妥昔单抗联合使用的最大耐受剂量。使用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准v.4.0对不良事件进行分级。剂量限制毒性（DLT）定义为在治疗的前28天发生的任何4级血液学毒性，3级发热性中性粒细胞减少和3级血小板减少症与出血相关，或任何对支持疗法无反应的3级非血液学毒性至少可能与依鲁替尼有关。次要目标是总体缓解率（ORR），定义为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的受试者的比例；无进展生存期（PFS）；总体生存率（OS）；血液和脑脊液（CSF）中的药代动力学。这项研究得到了斯隆·凯特琳纪念癌症中心（MSKCC）机构审查委员会的批准。现在依鲁替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。