奥拉帕尼/利普卓药物相互作用

　　我们在此报告了一系列基于PBPK的模型实验，用于确定与CYP3A抑制剂和CYP3A诱导剂共同给药时奥拉帕尼（利普卓）(片剂或胶囊制剂)的DDIs，以及与CYP3A、P‐gp或UGTA1A探针底物共同给药时的DDIs。此外，模型还用于确定奥拉帕尼（利普卓）片或胶囊在轻度、中度或严重肾、肝损害患者以及儿童受试者(仅限片剂)中的药代动力学。　　

　　开发的PBPK模型使用机械方法被明确定义。胶囊和片剂不是生物等效的；胶囊表现出溶解度限制吸收和非线性药代动力学，PBPK模型准确预测了两种剂型奥拉帕尼（利普卓）的暴露情况。奥拉帕尼（利普卓）片单药治疗的体内血浆浓度时间预计在单药治疗临床数据的约1.5倍范围内。使用强CYP3A抑制剂伊曲康唑和强CYP3A诱导剂21利福平进行临床DDI研究，验证奥拉帕尼（利普卓）片剂PBPK模型，并将片剂DDI研究结果与胶囊的DDI预测联系起来，考虑到两种剂型之间的吸收差异。奥拉帕尼（利普卓）胶囊单药治疗的体内血浆浓度时间预计在观察到的单药治疗临床数据的1.9倍之内。　　

　　用于预测药物相互作用的PBPK胶囊模型包含了TDI和CYP3A的诱导参数。虽然观察奥拉帕尼（利普卓）PK数据overpredicted，1.9折的胶囊配方CYP3ATDI参数包括时，预测的AUC改变CYP3A探针底物咪达唑仑和辛伐他汀和P医生衬底地高辛反映最糟糕的情况，应承担1.9～折叠overprediction等门户所致静脉奥拉帕尼（利普卓）浓度可能是ddi的驱动力。　　

　　通过预测奥拉帕尼（利普卓）的多剂量DDI，应用片剂和胶囊模型来告知药物标签奥拉帕尼（利普卓）。轻度肾损害或轻度/中度肝损害患者服用奥拉帕尼（利普卓）片后的变化幅度较小。PBPK模型过度预测了>2‐fold引起的中度肝损害。这可能是由多种因素造成的，包括:与肝血流脱离有关的生理参数；药物吸收变化(因肠黏膜充血和血流减少而暴露减少)；药物与白蛋白结合的置换(蛋白结合的改变可能很重要，但在没有定量人血清白蛋白和过酸性糖蛋白的作用下无法预测)28；CYP和转运体活性降低的量化(CYP酶/转运体对药物清除率和体积分布的贡献需要更准确的预测)；肾脏代谢降低(如吗啡葡萄糖醛酸化)；或肾小球滤过和/或肾小管分泌减少。　　

　　此外，对于中度肝损害的患者，肝硬化可能会因为肠道黏膜充血和血流减少而减少胃肠道吸收。根据文献观察，将吸收值从初始值0.94降至0.60，并将PBPK从全PBPK改为最小PBPK后，轻度/中度肝损害患者对奥拉帕尼（利普卓）单剂量暴露的预测与观察到的临床数据(NCT01894243)约为1.25‐倍。观察到的奥拉帕尼（利普卓）吸收的减少似乎抵消了代谢减少的影响，导致中度肝损伤患者奥拉帕尼（利普卓）的暴露变化不大。研究CYP3A4底物(阿普唑兰、阿芬太尼、咪达唑兰、利伐沙班)的药代动力学的临床研究支持了肝脏损伤患者CYP3A丰度的降低，这些临床研究包括血浆蛋白结合测量和一组肝脏损伤患者与健康年龄匹配受试者的比较。　　

　　有几种主要由CYP3A代谢的药物，给肝损伤患者使用时药物暴露变化不大(例如，多拉韦林、博苏替尼、奥比他韦、利托那韦)；这里报道的研究表明奥拉帕尼（利普卓）似乎表现出类似的行为方式。　　

　　最后，通过考虑CYP酶的个体发生，使用片剂模型来预测给不同年龄的儿童受试者服用奥拉帕尼（利普卓）时的暴露情况。成年人使用经批准的300mgb.i.d.剂量的模拟结果与在体内观察到的相似。奥拉帕尼（利普卓）片剂的剂量导致的奥拉帕尼（利普卓）暴露范围相当于在不同儿童年龄的成人患者中观察到的剂量。如果有18岁以下患者的临床资料，以及有适合年龄较小的儿童的配方，将在必要时对剂量建议进行验证和修改。　　

　　这项研究有几个局限性。首先，奥拉帕尼（利普卓）片或胶囊与CYP3A或P‐gp探针基质共服时的效果尚未在体内临床研究中进行测试；因此，所建立的模型尚未得到任何临床研究数据的验证。然而，奥拉帕尼（利普卓）本身是一种CYP3A和P‐gp底物，严重依赖CYP3A进行清除，并且单剂量和多剂量的血浆浓度-时间分布已被充分定义:在tablet25观测数据的1.5倍范围内，胶囊的1.9倍范围内。　　

　　此外，模型预测奥拉帕尼（利普卓）胶囊对CYP3A和Pg‐p的影响微乎其微。这个PBPK方法的第二个挑战是预测同时抑制和诱导CYP3A酶。对于机械静态模型来说，这可能不够健壮。然而，当PBPK模型包含了所有必要和充分特征的系统和药物参数时，我们与观察到的临床数据的一致性有所提高(预测是奥拉帕尼（利普卓）单药治疗观察到的临床数据的1.9倍)。最近的研究也使用了稳健的PBPK建模方法来成功预测CYP3A混合抑制剂和诱导剂的临床药物相互作用，进一步支持了我们的机械PBPK建模方法来量化奥拉帕尼（利普卓）药物相互作用的净效应。　　

　　总之，体外研究表明，人类奥拉帕尼（利普卓）的代谢主要是由CYP3A介导的。本文建立的PBPK片模型充分预测了临床观察到的片剂单药治疗和使用有效的CYP3A调节剂的DDI数据，并可以模拟其他CYP3A调节剂对奥拉帕尼（利普卓）片药代动力学的影响；它还可以充分预测肝或肾损害患者的用药后的数据。同样，PBPK胶囊模型可以充分预测临床观察到的胶囊单药治疗的药代动力学，并提供了CYP3A调节剂的DDI数据。所建立的模型为奥拉帕尼（利普卓）片或胶囊与CYP3A4调节剂共同使用奥拉帕尼（利普卓）以消除对患者安全或奥拉帕尼（利普卓）疗效的潜在风险提供了重要信息。奥拉帕尼（利普卓）被证明是CYP3A的弱抑制剂，对P‐gp或UGT1A1底物没有影响。最后，该模型允许预测儿科受试者的初始剂量建议。奥拉帕尼（利普卓）要一直吃吗？详情请扫码咨询：