奥希替尼9291治疗相关的危险因素

　　表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是治疗EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的主要方法。这项系统的回顾和荟萃分析旨在评估第三代EGFR-TKI奥希替尼9291的疗效和安全性，并总结与奥希替尼治疗相关的危险因素。方法：截至2019年12月10日，系统地搜索了Ovid Medline，Embase，Cochrane Library和Pubmed。所有提及总生存期（OS），无进展生存期（PFS），治疗反应和不良事件（AEs）的研究的奥希替尼组参与了我们的研究。使用具有95％置信区间的危险比（HR）来比较OS和PFS。

　　结果：系统评价共纳入47项研究，其中14项研究用于比较奥希替尼与其他EGFR-TKI或化学疗法之间的疗效。与其他治疗相比，使用奥希替尼治疗的患者在所有患者中均倾向于较高的OS和PFS（HR分别为0.56和0.38，P <.001）和亚组分析。中位数55％的T790突变型非小细胞肺癌患者可能会出现部分反应，而25％的患者仍保持稳定。严重AE的发生率在0％至5％之间，常见的严重AE为肺炎（3％）。T858R突变的患者的OS可能优于Del 19突变（HR = 0.55，P = .037），而有吸烟史的患者则比从未吸烟的患者有更高的进展风险（HR = 1.47，P = .028）。

　　结论：与先前的EGFR-TKI和化疗相比，奥希替尼具有令人印象深刻的抗肿瘤活性，具有可接受的应答和可耐受的AE。EGFR突变类型和吸烟状态是NSCLC患者死亡和进展的危险因素。

　　奥希替尼是口服选择性第三代EGFR-TKI抑制剂，对T790 M突变具有出色的抑制作用。它可以选择性且不可逆地靶向突变型EGFR和T790，同时保留野生型EGFR酪氨酸激酶，并通过形成共价键靶向EGFR基因催化。域的ATP结合位点的C797形成共价键，从而不可逆地与特定的EGFR突变体形式结合，抑制下游信号通路活性，并在抑制肿瘤细胞增殖和促进细胞凋亡中发挥作用。

　　第三代EGFR-TKI 奥希替尼在NSCLC患者中取得了显着结果，这些患者在用EGFR-TKIs治疗后已发展为T790 M突变。AURA3研究显示，在治疗T790 M突变型NSCLC患者中，它达到71％的总缓解率（ORR）和10.1个月的无进展生存期（PFS）。而且，就不良反应而言，奥希替尼的3级不良事件（AE）的发生率比第一代TKI低，特别是对于中枢神经系统（CNS）转移的患者。由于AURA系列药物的出色疗效，奥希替尼目前是在患有EGFR突变的晚期NSCLC患者中一线应用EGFR-TKIs后获得T790 M突变的标准治疗方案。

　　这是评估奥希替尼治疗EGFR突变的NSCLC患者的疗效和安全性的最大规模的系统评价。我们的荟萃分析表明，与其他EGFR-TKI治疗和化疗（可接受的AE）相比，奥希替尼具有更好的长期生存结局。EGFR突变和吸烟状态是与奥希替尼治疗的患者预后相关的危险因素。为了证明其在不同地区和人群中的功效，需要进行更多的随机对照试验和现实世界的数据分析。

　　奥希替尼，也称为AZD9291，具有独特的化学结构。与野生型EGFR相比，奥希替尼对L858R / T790 M的抵抗力接近200倍，这证实了其对突变型EGFR NSCLC的选择性。在建立评估不同EGFR TKI突变特异性的体外模型中，奥西替尼已显示出对EGFR T790 M突变具有耐药性的完整治疗方法。在研究多种其他激酶时，它还显示出最小的脱靶激酶活性，从而证明了奥希替尼的总体选择性。

　　有趣的是，奥希替尼对胰岛素样生长因子受体1和体外胰岛素受体均未显示活性，这一观察结果在体内研究中得到证实，这表明奥希替尼与高血糖症相关的剂量限制性毒性低风险相关。与第一代TKI不同，奥希替尼在T790 M突变细胞系（H1975和PC -9）中更有效地抑制磷酸化，还可以更有效地抑制下游信号转导底物（pAKT，pERK）。基于临床前研究的令人鼓舞的结果，奥希替尼主要证明了其作为EGFR突变的选择性抑制剂的持续抗肿瘤活性。微信扫描下方二维码了解更多：