如何预测奥西替尼/奥希替尼的预后

　　第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已证明对由EGFRT790M介导的TKI抗药性有效。我们研究了无细胞血浆DNA（cfDNA）的无创基因分型是否可用于预测第三代EGFR-TKI奥西替尼（奥希替尼）的预后。

　　在奥西替尼的首次人体研究中，从所有患者中收集血浆。纳入的患者获得了EGFR-TKI耐药性并出现了常见的EGFR致敏突变的证据。通过使用BEAMing对无细胞血浆DNA进行基因分型。通过使用中央实验室的肿瘤基因分型作为参考来评估血浆基因分型的准确性。在所有T790M阳性或T790M阴性患者中分析了客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。

　　结果：血浆基因分型对T790M检测的敏感性为70％。在58例T790M阴性肿瘤患者中，在18例血浆中检出T790M（31％）。在T790M阳性血浆（ORR，63％； PFS，9.7个月）或T790M阳性肿瘤（ORR，62％； PFS，9.7个月）的患者中，ORR和中值PFS相似。尽管T790M阴性血浆患者总体预后良好（ORR，46％；中位PFS，8.2个月），但肿瘤基因分型将T790M阳性的一部分患者预后较好（ORR，69％； PFS，16.5个月）以及T790M阴性且预后较差的部分患者（ORR，25％； PFS，2.8个月）。

　　在这项回顾性分析中，血浆中T790M阳性的患者与奥西替尼的结局等同于基于组织的测定呈阳性的患者。这项研究表明，在经过验证的血浆T790M检测可用后，一些患者可以避免进行T790M基因分型的肿瘤活检。由于血浆基因分型的假阴性率为30％，那些血浆T790M阴性的患者仍需要进行肿瘤活检以确定T790M是否存在。

　　数据表明，血浆和肿瘤基因分型可以在T790M测试中发挥互补作用，其中血浆基因分型可以作为初始步骤，而肿瘤基因分型的活检可以作为补充。如果血浆基因型为T790M阳性，则可能无需进行活检-这预示着奥西替尼的治疗效果极佳（ORR，63％；中位PFS，9.7个月），与基于肿瘤治疗的奥西替尼观察到的结果相似基因分型结果（ORR，62％；中位PFS，9.7个月）。这与先前研究中血浆基因分型所见的高阳性预测值相符。例如，考虑的获得性抗性的情况下一个真实世界分布的60:40比率T790M阳性到T790M负电阻活检，在T790M阴性肿瘤患者中，对于T790M阳性的肿瘤，血浆T790M敏感性为70％，对于T790M阳性的血浆为30％。在此示例中，约54％的耐药患者血浆中T790M阳性，如果根据该结果进行治疗，可能会避免活检。

　　有趣的是，我们发现检测血浆中EGFR驱动突变的方法可能有助于确定那些或多或少受益于奥西替尼治疗的T790M阴性血浆患者。在T790M阴性/感觉阳性血浆基因分型的患者中，奥西替尼的ORR为38％，中位PFS为4.4个月。由于结果如此复杂，需要使用T790M的肿瘤基因分型来确定奥西替尼的候选药物。但是，当已知EGFR患者未发现致敏突变时-突变型肺癌和获得性耐药，T790M的血浆基因分型就无法提供信息。在T790M阴性/感觉阴性的血浆结果患者中，观察到高ORR和PFS延长。该患者亚组中良好的临床结果可能部分与血浆中缺乏可检测的肿瘤DNA有关，这表明疾病负担较低或侵略性疾病状态较低。由于这些数据基于相对较小的患者亚组，因此需要进一步的研究来研究缺乏可检测的EGFRcfDNA的患者的最佳治疗方法。

　　我们的结果突显了为新的耐药性基因分型检测方法的开发确定参考标准的挑战。耐药性癌症比未经治疗的癌症固有地更具异质性，因此，单次肿瘤活检可能无法代表整个耐药性癌症。我们发现31％的中心肿瘤基因分型为T790M阴性的患者血浆中可检测到T790M，而BEAMing检测的假阳性率可忽略不计，尽管这些患者血浆T790M的相对房颤比T790M-血浆和肿瘤阳性。尽管存在这种矛盾，但T790M阳性血浆患者的结局与T790M阳性肿瘤患者的结局相似，这强调了单个肿瘤活检可能不能代表耐药性肺癌的空间异质性。

　　总之，这些数据支持将基于血浆和组织的测定用于T790M基因分型。具有T790M阳性血浆基因分型结果的患者对奥西替尼的临床结果与治疗具有T790M阳性肿瘤基因分型结果的患者的临床结果相似。与侵入式活检相比，血浆分析的简便性和降低的风险，数据为耐药性管理提供了新的范例，在进行肿瘤活检之前，快速的血浆基因分型可以作为诊断选择。但是，血浆中T790M阴性的患者应进行活检以确定T790M的状态，因为血浆结果假阴性的风险。微信扫描下方二维码了解更多：