奥拉帕尼靶向治疗分析

　　目的:　　

　　增生性小圆细胞瘤(DSRCTs)是一种高度恶性和非常罕见的软组织肉瘤，对新的治疗方案的需求很高。因此，我们在临床前DSRCT模型中检测了poly(adp-核糖)聚合酶1(PARP1)和schlafon-11(SLFN11)在DSRCT肿瘤组织中的表达，以及PARP抑制剂奥拉帕尼与烷基化剂替莫唑胺(TMZ)联合使用的情况。　　

　　方法:　　

　　PARP1和SLFN11被描述为对PARP抑制反应的预测性生物标志物。分别在16例和12例DSRCT肿瘤组织标本中检测PARP1和SLFN11的表达。采用临床前js-dsrct-1模型检测单药奥拉帕尼、奥拉帕尼和TMZ联合治疗的效果。体外观察单药和联合用药对细胞活力、细胞周期、DNA损伤和细胞凋亡的影响。奥拉帕尼和TMZ联合治疗也在体内进行了评估。　　

　　结果:　　

　　在100%和92%的DSRCT肿瘤组织中分别观察到PARP1和SLFN11的表达。奥拉帕尼在体外以剂量依赖的方式降低细胞活力和细胞迁移。体外和体内观察了奥拉帕尼与TMZ的协同作用。联合治疗导致细胞周期阻滞和诱导DNA损伤和细胞凋亡，即使在低剂量联合治疗时也是如此。　　

　　结论:　　

　　在临床前DSRCT模型中，我们显示了高PARP1和SLFN11在DSRCT肿瘤材料中的表达，以及奥拉帕尼和TMZ联合治疗后的抗肿瘤作用。这提示奥拉帕尼和TMZ联合治疗可能是dsrct的一种潜在治疗选择。　　

　　在这里，我们检测了PARP1和SLFN11在临床衍生的DSRCT组织中的表达(n=16)以及在DSRCT模型中基于PARP抑制剂的治疗效果。因为之前的研究表明，单药靶向parp治疗不会引起ES患者的高反应和联合治疗使用烷化剂temozolomide(TMZ)导致了在西文体外协同效应，一个完整的回归和减少肿瘤肺转移在体内，和临床试验目前检查组合，我们检查了PARP抑制剂的结合效果奥拉帕尼和TMZDSRCTs。　　

　　在一些病例报告中已经描述了将TMZ与伊立替康联合应用于DSRCT患者。Umeda等人在4个28天周期的前5天给药剂量为120mg/m2。观察到骨转移和松果体的部分反应；而小脑病变表现稳定。Hayes-Jordan等报告了2例接受TMZ和伊立替康治疗(6个周期)的患者，1例肿瘤体积减小，另1例病情稳定。　　

　　另一例报道，在广泛的新辅助化疗、细胞减少手术和顺铂腹腔热灌注治疗后，替莫唑胺联合伊立替康(12个周期)给予一名儿童DSRCT。随后同时给予腹侧替莫唑胺照射(100mg/m2/day5)。由于广泛的多模态处理，不能滤除替莫唑胺的特异效应。　　

　　TMZ与奥拉帕尼联合应用于dsrct尚未见报道。目前联合治疗的临床检查经常结合每个化合物的最大耐受剂量(MTD)；然而，化合物之间的药物协同作用可能会减少产生抗肿瘤作用所需的剂量。由于使用低剂量可能能够降低患者所遇到的毒性水平，我们特别检查了低剂量联合治疗方案。　　

　　DNA修复对于维持基因组的稳定性和细胞存活至关重要。临床前研究表明，在各种模型中，抑制DNA修复蛋白可以增强化疗药物的抗肿瘤作用，并在最近显示了令人鼓舞的临床结果。dsrct目前几乎总是无法治愈。尽管基于es基的多模式治疗和二线治疗最初反应良好，但几乎所有患者最终都会复发。dsrct的罕见性使对这种肉瘤亚型的研究变得困难，而且对新治疗方案的需求尚未满足。　　

　　在当前的研究中，我们首次展示DSRCT肿瘤组织显示了一个高水平的PARP1SLFN11表达式，DSRCT细胞有类似的PARP抑制剂敏感性文件奥拉帕尼如前所观察到胚胎干细胞与烷化剂，联合治疗奥拉帕尼TMZ导致药物协同作用和增强抗肿瘤效果在体外和体内。此外，低剂量的抗肿瘤作用已经被观察到。我们认为我们的数据对DSRCT患者的未来治疗具有重要意义，并建议将该患者纳入当前和未来针对基于parp的联合治疗的临床试验，包括但不限于烷基化剂TMZ。此外，观察到奥拉帕尼对TMZ疗效的增强作用提示，低剂量联合用药尤其值得进一步临床评价。奥拉帕尼靶向治疗的效果你知道了吗？详情请扫码咨询：