维奈托克/维奈妥拉耐药性

　　自2016年以来，维奈托克（维奈妥拉）已被美国食品药品监督管理局批准为治疗具有17p缺失的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病患者的单一疗法。近年来，它在血液系统恶性肿瘤的治疗方面取得了突破。然而，不幸的是，不可避免的要对威尼托克仑产生抗药性。多项研究证实，由多种机制（例如肿瘤微环境）介导的B细胞淋巴瘤2（BCL2）家族的抗凋亡蛋白的上调以及细胞内信号通路的激活是导致对维奈托克产生抗性的主要因素。因此，仅靶向BCL2经常不能达到预期的治疗效果。根据特定血液系统恶性肿瘤的耐药机制，特定药物与维奈托克的组合是克服维奈托克耐药性的临床可选治疗策略。这项研究的目的是总结各种血液肿瘤对性粘膜的可能耐药机制以及在血液系统恶性肿瘤中克服对性粘膜的耐药性的相应临床策略。

　　维奈托克是BH3的模拟物，是一种新型的口服高选择性BCL2抑制剂，对BCL2的BH3结合沟具有高亲和力。它克服了BCL2在肿瘤细胞中的高表达所引起的凋亡抗性和细胞增殖。先前有关维奈托克剂量升高的临床研究表明，对于17p缺失的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，常规治疗耐药，其总缓解率（ORR）为79％，完全缓解率（CR）为20％。在400-1200 mg的剂量范围内，患者15个月后的治疗反应率和无进展生存率相似。2016年4月，维奈托克被美国食品和药物管理局（FDA）批准为治疗具有17p缺失的复发和难治性（RR）CLL患者的单一疗法。此外，维奈托克也在许多血液恶性肿瘤，如急性骨髓性白血病（AML），非何杰金氏淋巴瘤（NHL），MM，等等，而不仅仅是在CLL中所示显著活性。临床研究表明维奈托克是有效的患者NHL和MM，与单药治疗耐药或不耐受对常规化疗或免疫化疗范围从10％至50％的功效。对于AML患者，维奈托克单药治疗可能使难治性/复发性或不适合标准化疗诱导治疗的患者受益；维奈托克的效率可以通过与去甲基化药物（HMAS）或低剂量阿糖胞苷（LDAC）组合来改善。

　　尽管如此，维奈托克仍可能引起治疗抵抗。BCL2家族中其他抗凋亡蛋白的过度表达，如髓细胞淋巴瘤1（MCL1）和BCL2 like 1（BCL2L1，也称为BCL-XL），是通过各种机制介导的，已被实验证明可导致到维奈托克电阻。因此，一些研究表明，BCL2家族蛋白表达的比例而不是BCL2表达可以预示维奈托克的疗效。根据血液系统恶性肿瘤中的静脉粘膜耐药机制，选择了具有不同机制的药物，以期克服对静脉粘膜的耐药性，可以与静脉粘膜联合使用。常见的联合用药包括小分子激酶抑制剂（依鲁替尼，舒尼替尼，依达拉西等），HAMs（氮胞苷和地西他滨），抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗和奥比妥单抗）以及高度选择性的MCL1和BCL-XL抑制剂。这项研究旨在总结近年来在各种血液系统恶性肿瘤中对维奈托克的耐药性的可能机制以及克服对维奈托克的耐药性的联合策略。

　　维奈托克在血液恶性肿瘤（例如CLL，AML，MM，DLBCL，MCL，FL等）中显示出显着活性。恶性肿瘤的发生和发展通常涉及多种信号通路。血液系统恶性肿瘤通常会发展为对性静脉曲张的获得性或固有抗性。维奈托克耐药的常见机制是由于多种原因而导致的BCL2家族抗凋亡蛋白（例如MCL1和BCL-XL）的过表达。基于这种抗药性机制，近年来进行了各种临床试验来克服对维奈妥拉的抗药性。基于维奈托克的联合方案是血液系统恶性肿瘤治疗的重要治疗选择。微信扫描下方二维码了解更多：