威托克/维奈托克是一种BCL2抑制剂

　　维奈托克（威托克）是一种B细胞淋巴瘤2（BCL2）抑制剂，可导致BCL2驱动的肿瘤（如慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和急性髓性白血病（AML））的凋亡。维奈托克与低甲基化阿糖胞苷（HMA）或低剂量阿糖胞苷（LDAC）联用在新诊断的年龄较大（≥75岁）和不适合AML的患者中具有临床活性，总体完全缓解（CR）率分别为73％和54％。维奈托克可以导致CLL患者快速肿瘤溶解综合征（TLS），因此应每周增加剂量以最大程度地减少毒性。在没有任何报道的TLS病例的AML试验中，已经研究了与HMA联合使用的维奈托克的改良剂量在3-4天内的增加。在这里，我们介绍了三名AML患者，他们在接受维奈托克和azacitidine治疗的同时出现TLS。值得注意的是，其中两个患者具有相似的基因组特征。

　　病例1是一名71岁的AML男性患者，他接受了每天100毫克的阿扎胞苷和维奈托克的一线治疗（从第1天开始同时进行泊沙康唑的预防）。他在第二天按照开罗毕晓普标准开发了实验室TLS。Sevelamer和静脉输液（IVF）在第4天以TLS分辨率开始使用。由于肝功能异常，泊沙康唑停药（第2-4天）。他在第1周期后获得了CR，并在没有TLS的情况下完成了随后的三个治疗周期。

　　案例2是一名69岁的男性，在CPX-351诱导后进行了一个周期的阿扎胞苷。泊沙康唑在添加维奈托克之前一周。在第2个周期的第1天，他开始采用100 mg / day的维奈托克预防泊沙康唑。在第2天，他开发了实验室TLS。他在第4天之前接受了具有TLS解决方案的别嘌醇，司维拉姆和IVF。他完成了另外三个阿扎胞苷和维奈托克治疗周期，但没有TLS并发症，但未获得缓解。

　　案例3是一名79岁的男性，最初被诊断出患有骨髓增生异常综合症/骨髓增生性肿瘤，但发展为21％的循环母细胞，表明其发展为AML。根据包装插页，他接受了阿扎胞苷和维奈托克的强化治疗，无需预防唑。在第2天，根据推荐标准，他的实验室和临床TLS迹象出现后就住院了。他接受了rasburicase和IVFs，剂量增加到400 mg的维奈托克，无并发症，并在2周后解决了肾脏损伤。在第2周期中，他没有TLS，但由于疾病进展而终止了该方案。

　　据我们所知，这是维奈托克诱导的TLS与AML中HMA结合首次发表的报告。单独使用维奈托克或与HMAs联合进行的临床试验尚未报告过任何使用维奈托克诱导的TLS的发生率，尽管有两例报道了使用维奈托克加LDAC的实验室TLS病例。尽管很少见，但我们的维奈托克诱导TLS的机构发病率（3/45 = 7％）表明，这在临床实践中可能比临床试验人群更为普遍。在HMA的1b期临床试验中缺乏TLS的可能解释是，患者在治疗前72小时进行了TLS预防，接受了短暂的维奈托克升高，并且不能接受中度/强细胞色素P4503A（CYP3A）诱导剂/抑制剂。在我们的患者中，只有病例1在接受维奈托克前> 72 h接受别嘌呤醇，病例1和2接受强CYP3A抑制剂，在这些情况下可能促成TLS。

　　泊沙康唑是一种强CYP3A抑制剂，被推荐作为中性粒细胞减少性AML患者的抗真菌药物。维奈托克被CYP3A4代谢，同时用CYP3A抑制剂治疗可导致维奈托克的水平显着升高7·1至8·8倍。因此，当与强效CYP3A抑制剂一起给药时，建议将维奈托克剂量降低≥75％。

　　具有强CYP3A抑制剂的维奈托克更新指南建议在4天内从10 mg增加至70 mg，随后是70 mg /天，但是这些还没有迄今为止在临床试验中已有报道，并提出了实际挑战。例如，以7天“钱包包装”包装的10毫克和50毫克药丸旨在提高CLL的使用量，需要单独支付共付额。鉴于这些挑战以及先前缺乏AML的TLS，我们的做法是在同一天开始使用维奈托克和泊沙康唑，以便有时间达到泊沙康唑稳态水平（半衰期=〜30小时）作为维奈托克的人工剂量增加。尽管泊沙康唑在第2天仍未达到稳态，但这可能部分解释了案例1和案例2中观察到的TLS。尽管如此，这些患者可能暴露于高于预期水平的维奈托克。

　　两名患者（案例1和案例2）发生了维奈托克诱导的TLS，具有相似的基因组特征（ASXL1，RUNX1，TET2突变）。尽管在AML中这种罕见突变的制度性患病率为4％，但这种共有突变谱的重要性尚不清楚。有必要进一步研究该突变谱，作为潜在的维奈托克敏感性和TLS易感性预测指标。

　　总而言之，本报告重点介绍了使用阿扎胞苷启动维奈托克后发生TLS的三例病例。将1b期研究中的管理与我们的机构经验进行比较表明，在维奈托克起始前用别嘌呤醇> 72 h预防TLS是有益的，并且有必要进一步研究维奈托克与强效CYP3A抑制剂合用的剂量增加。根据我们的发现，我们的建议是尝试增加维奈托克的剂量而不伴随使用强效CYP3A抑制剂。一旦维奈托克剂量增加完成，可以在必要时加入预防性用唑，并适当降低维奈托克剂量，以减少潜在的TLS并发症。微信扫描下方二维码了解更多：