依鲁替尼和伊布替尼是同一种药吗

　　依鲁替尼和伊布替尼是一种药吗？依鲁替尼，又叫伊布替尼，是同种药的不同叫法，该药是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，主要用于治疗del17p复发的CLL和CLL。从机理上讲，依鲁替尼会干扰BCR信号传导以及多个CLL细胞与微环境的相互作用。鉴于依鲁替尼在CLL治疗中的重要性，因此必须对控制敏感性和耐药性的因素有更深入的了解。

　　我们研究了48个纵向采样的配对CLL样本，其中42个是在标准CLL化学疗法之前和之后采购的，并通过充分的外显子组测序和SNP 6.0阵列分析对它们进行了充分研究的CLL分子特征表征。我们将这些样品离体暴露于0.25μM– 5μM的依鲁替尼，并通过免疫印迹测量了细胞凋亡率以及BCR信号传导。我们破坏了HG3，PGA1和PG-EBV细胞系中的TP53，并测量了BCR信号传导和依鲁替尼反应。

　　结果：CLL样品对依鲁替尼的离体敏感性范围非常广，IC50值为0.4μM– 9.7μM。IGVH状态不变，ZAP70表达升高和三体性12与对依鲁替尼治疗的敏感性增加有关。化疗复发后，五种CLL样品对依鲁替尼的耐药性明显提高；其中三个获得了del17p /TP53突变状态。15个带有TP53突变的CLL的验证样本，其中13个同时带有del17p和TP53突变，证实对依鲁替尼诱导的细胞凋亡的敏感性大大降低。

　　这项研究表明，与del17p /TP53野生型细胞相比，带有del17p /TP53突变细胞的CLL对依鲁替尼诱导的凋亡的敏感性要低得多。

　　慢性淋巴细胞白血病的治疗正在发展。依鲁替尼是BTK酪氨酸激酶的抑制剂，被批准用于del17p治疗复发性CLL和CLL。依鲁替尼通过共价结合不可逆地抑制BTK激酶。绝大多数接受依鲁替尼治疗的CLL患者获得了长期的临床获益，并且大多数患者对该药有反应。

　　在长期使用依鲁替尼治疗后，一些CLL患者停止对药物反应，最终发展为进行性疾病。目前可获得的数据表明，与传统化学疗法相关的大多数高危基因组病变患者对依鲁替尼反应良好，只有del17p或复杂核型的患者以及del11q患者的缓解时间比其他患者要短。造成这一现象的机制在很大程度上是未知的，但它的利益需要注意的是相同的CLL亚组有以下标准疗法。

　　在这项研究中，我们将42例传统化疗前后获得的高度特征化的CLL样品暴露于离体的依鲁替尼，并将依鲁替尼诱导的细胞死亡与基因组和其他CLL特征相关。通过这些努力，我们发现携带未突变IGVH基因或ZAP70表达升高或12三体性的CLL病例对依鲁替尼介导的凋亡细胞死亡的敏感性增加。重要的是，我们将del17p /TP53突变的状态确定为对依鲁替尼产生部分CLL细胞内在耐药性的原因，这为缩短依鲁替尼治疗的del17p /TP53突变的CLL患者的缓解时间提供了可靠的机制，并为开发新药或新组合提供了进一步的动力治疗这个高危疾病组。

　　在这项研究中，我们已经在血清补充的培养基中离体进行了依鲁替尼CLL细胞杀伤试验，目的是鉴定控制依鲁替尼敏感性和凋亡阈值的CLL因子。实验设计使用了高度特征化的配对CLL样本，这些样本是在常规非靶向CLL疗法（主要是化学免疫疗法）之前和之后采购的。

　　总结这项研究的主要发现，我们确定了多种CLL细胞内在因素，其中包括：i）未突变的IGVH状态和ZAP70表达升高，这是依鲁替尼敏感性的持续影响者； ii）12三体的存在是依鲁替尼敏感性的独立决定因素，重要的是， iii）将del17p /TP53突变状态确定为对依鲁替尼治疗的主要细胞内在独立抗性因子，与获得性BTK或PLCγ突变无关。

　　BTK对于B细胞发育和B细胞受体信号传导至关重要，因此，令人感兴趣的是，即使没有抗原或微环境刺激，具有未突变IGVH或ZAP70升高的CLL表现出对依鲁替尼的敏感性增加。数据表明，对于这些CLL病例，生存期对滋补BCR信号的依赖性更大，这转化为更高的依鲁替尼敏感性。微信扫描下方二维码了解更多：