试验结果表明,VR联合治疗复发/难治性CLL具有前所未有的临床效益,但仍有一小部分患者(15-25%)因单用维奈托克或VR联合治疗而发生维奈托克失败。此外,与使用BTK抑制剂治疗的无限期维持相比,时间限制疗法对所有或大多数患者是否有效,仍是一个未解的问题。此外,使用MRD阴性作为维奈托克有限治疗长期缓解成功的预测因子还有待证实,但早期前瞻性数据看起来很有希望。
虽然有一些报道表明,维奈托克失败后患者可以被挽救,但目前有44项研究正在进行中,研究新药物联合维奈托克以提高VR联合的成功率。“BH3谱分析”是一个活跃的临床前研究领域,迄今为止已经确定了bcl-2抗凋亡蛋白家族(包括MCL-1和bclx)中的耐药介质。45通过CDK9封锁抑制MCL-1转录是一种方法,可能与维奈托克协同作用。在模拟节点CLL的培养系统中,BCL-XL的合成增加,介导对相关bcl-2拮抗剂ABT-737的抗性。套细胞淋巴瘤细胞株的证据表明obinutuzumab可能克服BCL-XL感应通过核因子NF-κB抑制和因此可能维奈托克-resistant慢性淋巴细胞白血病可能虽然这同样敏感vitro.45尚未被证实。
如建议的那样,以维奈托克作为“主干”的替代联合疗法可能能够绕过这些耐药机制。正在进行的积极临床研究领域包括:维奈托克与其他单克隆抗体的联合使用,这些单克隆抗体的B细胞消耗作用可能比利妥昔单抗更强,以及维奈托克与BTK抑制剂±抗cd20单克隆药物的联合使用。
初步阶段Ib数据(GP28331ClinicalTrials.gov标识符:NCT01685892)发表在抽象形式由Flinnetal.,表明与另一个anti-CD20维奈托克单克隆抗体的结合(glycoengineered大FCyRIII绑定和直接的细胞程序死亡感应能力)obinutuzumab,同样是安全的和有效的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病。
在5个月的研究中,维奈托克的最高剂量水平为每日400mg,17名可评估患者中100%的患者表现出完全缓解(CR/CRi)率为23.5%。然而,76.5%的患者在三个疗程后仅取得部分反应,进一步的治疗导致多达四分之一的研究参与者出现CR/CRi。12.5%的患者发生实验室肿瘤溶解,但所有患者继续治疗,研究中只有1例疾病进展和1例死亡。最常见的3级不良事件是中性粒细胞减少(34.4%),但随之而来的发热性中性粒细胞减少率低得令人放心,只有6.4%。
在这项有前景的研究之后,德国CLL研究组CLL14试验(ClinicalTrials.govidentifier:NCT02242942)的初步数据显示,相同的obinutuzumab/维奈托克组合具有良好的结果。45本开放标签随机对照试验对累积疾病评分(CIRS)>6的患者进行PFS评估,使用obinutuzumab/氯氨布西(一种用于前期的衰弱/老年CLL患者的“旧标准”方案)与obinutuzumab/维奈托克进行比较。
在2015年和2016年的ASH会议上,本研究的安全碰撞阶段的数据以抽象形式呈现。4513名参与者,平均年龄为75岁,CIRS评分为8,随机接受obinutuzumab/维奈托克联合治疗。半数患者有高风险的核型改变(del17p或del11q)。只有两人没有完成为期12个月的研究。
与Flinn等人的研究结果相同,16.7%的患者发生了实验室肿瘤溶解,3/4级中性粒细胞减少症(58.4%)较为常见,但发热性中性粒细胞减少症的发生率更高(25%)。比较组的不良事件发生率尚未公布,但CLL11研究中3/4级中性粒细胞减少率为35%(感染率为11%),预计会更低。与CLL14相比,CLL14的治疗时间更短,在停止obinutuzumab后,两个研究组分别继续氯氨钢和维奈托克治疗6个月。Obinutuzumab/chlorambucil作为对照在复发/难治性情况下的临床相关性较低,更相关的比较是在MURANO试验中严重中性粒细胞减少的比率(57.7%和3.6%发热性中性粒细胞减少),两者大致相当。尽管出现了这些不良事件,但100%的患者在完成治疗3个月后都出现了显著的反应(其中58%为CR,只有1例Cri)。在7例治疗结束时骨髓可获得MRD的患者中,有5例MRD阴性。
毫无疑问,这两项研究证实了维奈托克(威托克)和obinutuzumab联合治疗不仅可以获得有意义的临床反应,还可以获得深层次的分子反应。然而,在CLL14的长期结果公布之前,这些响应的持久性仍然是未知的。假设这些令人印象深刻的MRD结果在CLL14队列中得到广泛复制,如果MURANO数据有任何指导意义的话,预计PFS也将是年的顺序(MRD反应预测两组中较长期的PFS)。
是否认为临床前数据预测更强有力的anti-CLLobinutuzumab当结合维奈托克效应将导致更好的临床结果仍有待观察,指出研究在其他低级的淋巴瘤,例如镓,只显示边际(尽管统计学意义)的差异PFSobinutuzumab代替利妥昔单抗,只有当长期的维护管理obinutuzumab发生。
也许比维奈托克与其他抗cd20抗体的结合更有前景的是将其与BTK抑制剂配对。BTK抑制剂似乎下调了mcll-149,这使得它们加入以维奈托克为基础的治疗方案成为一个令人信服的理由。目前正在进行两个积极招募的临床试验。
NCT02756897是第二阶段试验探索对完整响应的影响顺序添加维奈托克(威托克)最初三个月后复发/难治性患者的循环ibrutinib在27个月,而第一阶段NCT03422393研究探索的安全性和最佳剂量ibrutinib(特别是高剂量ibrutinib)当维奈托克添加单药ibrutinib患者出现疾病进展。本研究基于以下概念:进展代表亚克隆的生长(可能对新药剂如维奈托克敏感),但继续使用现有药剂治疗可能仍有价值,以维持对先前优势克隆的抑制。
值得注意的是,obinutuzumab与ibrutinib和维奈托克序位联合的IB/II期研究显示,前期研究显示,II期部分具有可接受的耐受性,该研究正在进行。50根据这一初步经验,结合维奈托克+anti-CD20antibody+BTKinhibitor治疗复发/难治性CLL很有可能成为未来多次复发/难治性CLL临床试验的基础。详情请扫码咨询:
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