乐伐替尼用量多少

　　乐伐替尼用量多少？每天一次的乐伐替尼 24 mg是用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的批准剂量。在乐伐替尼的3期试验中，24 mg的起始剂量与需要降低剂量的不良事件发生率较高相关。我们使用了暴露-反应模型来研究不同剂量方案对乐伐替尼的风险-获益。

　　群体药代动力学/药效学模型分析用于模拟较低起始剂量在保持疗效的同时提高安全性的潜在益处。测试的7种乐伐替尼方案为：24 mg；和20毫克，18毫克和14毫克，无论有无滴定至24毫克。使用24周的时间过程创建功效和安全性的暴露-响应模型。

　　结果：乐伐替尼的批准剂量为24 mg，预示最佳疗效。但是，乐伐替尼的14 mg递增剂量或18 mg非递增剂量的乐伐替尼给药方案可能具有可比的疗效（24周的客观缓解率）和更好的安全性。

　　结论：起始剂量低于批准的每天一次24 mg剂量的乐伐替尼治疗可提供可比的抗肿瘤功效和相似或更好的安全性。根据此建模和模拟研究的结果，选择了不向上滴定的比较剂量的乐伐替尼 18 mg，用于临床试验。

　　在各种甲状腺癌中，晚期分化型甲状腺癌（DTC）代表少数但难以治疗的患者人群，尤其是当该疾病变为放射性碘难治性（RR）时。针对与甲状腺癌的发生和发展相关的信号通路的治疗剂的开发为这些患者提供了一种新的策略。

　　乐伐替尼是一种血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2和3的口服，多靶点酪氨酸激酶抑制剂；成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4；血小板源性生长因子受体（PDGFR）-α；和RET和KIT信号通路。乐伐替尼在最大每日一次开始的24毫克的剂量，显著延长无进展生存（PFS）与安慰剂的比较（中位数分别为18.3和3.6个月；危险比为0.21； 99％置信区间为0.14-0.31；P <0.001），且响应率显着提高（分别为64.8％和1.5％）。

　　乐伐替尼在超过50个国家，包括美国，欧盟，日本，澳大利亚，瑞士和韩国[批准RR-DTC的治疗。此外，对于进行性和/或有症状的RR-DTC，乐伐替尼是优于索拉非尼的首选治疗方法。患者RR-DTC 乐伐替尼的关键阶段2和3期临床试验中使用的24毫克最大耐受剂量，每天一次，这一点，因此，推荐的每日剂量。但是，该剂量与不良事件（AE）的发生率较高相关，需要补充靶向治疗，中断剂量和/或降低剂量。多数AE可以通过AE靶向治疗或降低剂量进行治疗；但是，乐伐替尼的大疗效剂量必须与其安全性相平衡。

　　在这项研究中，我们开发了抑制肿瘤生长和改变剂量AE的暴露-反应模型，并使用它们来模拟7种乐伐替尼两种模型进行的模拟结果显示，与SELECT观察到的RR-DTC患者接受乐伐替尼 24 mg的数据非常吻合，支持了这些暴露-应答模型对乐伐替尼毒性相关剂量调整的模拟的适用性。

　　改变剂量的AE的模型预测，在治疗的24周内，批准的乐伐替尼24 mg剂量将使68.5％的患者减少至少1次剂量；相比之下，SELECT的所有患者中有67.8％的患者减少了剂量（在数据截止之前的整个治疗阶段）（Eisai记录的数据）。同样，模拟预测乐伐替尼 24 mg剂量在24周时的ORR为50.0％，这与SELECT的结果（24周时为57.5％）非常吻合。

　　这些模拟结果预测，在不增加剂量的情况下，使用较低剂量的乐伐替尼 14和20 mg的情况下，安全性更好，因为在24周内至少减少一种剂量的患者的比例分别为46.9％和60.8％，而采用vv的患者为68.5％ 24 mg剂量。但是，与批准的乐伐替尼起始剂量24 mg相比，乐伐替尼 14 mg的ORR（第24周）预计较低。

　　根据模拟的ORR，与不进行高剂量滴定的方案相比，允许将高剂量滴定至24 mg的乐伐替尼剂量方案预计具有更好的疗效。但是，这种优势被18和20 mg剂量的安全性恶化所抵消。从而，乐伐替尼 14 mg剂量高剂量的剂量或18 mg剂量不高剂量的剂量被认为可以提供可比的疗效（24周时ORR），但比批准的24 mg剂量更好的安全性。为简化研究211的给药和研究行为，选择了不加剂量的乐伐替尼 18 mg方案。微信扫描下方二维码了解更多：