肺癌药克唑替尼耐药后吃什么靶向药

　　ROS1重排导致组成型ROS1活化并具有强大的转化活性。在一项正在进行的1期试验中，ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼在患有ROS1融合的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出显着的初始反应。然而，由于获得性突变（如ROS1中的G2032R），癌症最终发展为克唑替尼耐药。那克唑替尼耐药后吃什么靶向药？

　　为了克服耐药性突变，我们使用了在临床实践中使用或目前正在临床试验中使用的小分子抑制剂和抗癌药物进行了高通量药物筛选。在具有G2032R突变的CD74-ROS1的CD74-ROS1突变Ba / F3细胞和对克唑替尼耐药的患者来源的癌细胞（MGH047）中评估了鉴定出的药物的作用。

　　我们在包括G2032R突变在内的ROS1激酶域中鉴定了多个新的克唑替尼耐药突变。作为高通量药物筛选的结果，我们发现cMET / RET / VEGFR抑制剂卡博替尼（XL184）有效抑制CD74-ROS1-WT以及带有Ba / F3和MGH047细胞的耐药突变体的存活。此外，卡博替尼可以通过所有新近鉴定的次级突变克服所有耐药性。

　　结论：我们开发了一个具有ROS1重排的NSCLC中对ROS1抑制剂的获得性耐药性的综合模型，并将卡博替尼确定为克服耐药性的治疗策略。

　　最近，cMET的/ ALK / ROS1抑制剂克唑替尼已在临床上评价治疗ROS1重排的非小细胞肺癌，并表现出显着的活性。由于ROS1和ALK激酶域之间的相似性，我们检查了各种ALK抑制剂对CD74-ROS1融合的敏感性，发现除艾乐替尼以外，所有测试的ALK抑制剂均能有效抑制ROS1融合。在这些ALK抑制剂中，塞瑞替尼最近获得了美国食品和药物管理局的批准，用于患有克唑替尼耐药或克唑替尼不耐受疾病的ALK阳性患者，因为在第一阶段研究中观察到克唑替尼耐药疾病的高应答率。塞瑞替尼还被证明在WT和关守突变的ALK（L1196M）中均具有活性，这会引起克唑替尼耐药。

　　在对EGFR酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性的EGFR突变阳性肺癌中，大约有一半病例被检测出继发性T790M Gatekeeper突变。相反，在耐克唑替尼的ALK阳性肺癌中，在各种细胞系以及耐克唑替尼的患者中都发现了ALK激酶结构域中的多种耐药突变。因为ALK和ROS1的酪氨酸激酶结构域具有大约70％的同源性，所以可能在ROS1重排的NSCLC中也会出现多种克唑替尼耐药性突变。

　　为了前瞻性地确定影响ALK / ROS1抑制剂克唑替尼和塞瑞替尼的耐药性突变，我们在转化CD74-ROS1的Ba / F3细胞中进行了细胞耐药性筛选，并鉴定了几种耐药性突变，包括G2032R，是赋予克唑替尼耐药性的最明显突变。到目前为止，在克唑替尼治疗的具有ROS1重排的NSCLC耐药患者中仅发现ROS1的G2032R突变。

　　在这项研究中，新发现的L1982F，E1990G，F1994L和L2026M的耐药性突变频率较低，并且对克唑替尼的耐药性较弱。此外，使用结构上不同的ALK / ROS1抑制剂塞瑞替尼进行的筛选显示出略有不同的突变特征。但是，最明显的耐药突变是L1951R和G2032R。除了ENU诱导的加速诱变筛选，我们还进行了饱和诱变筛选并鉴定出不同的独特突变（E2020K和P2021L），但未观察到G2032R突变（数据未显示）。

　　同样，以前的研究使用相同的方法来鉴定EML4-ALK中的克唑替尼耐药性突变，可以识别出独特的突变，但没有概括临床相关的突变。这些结果表明，错配修复缺陷型大肠杆菌菌株中的诱导突变谱可能与哺乳动物细胞中的合理突变略有不同。然而，伊马替尼对携带BCR-ABL融合蛋白的Ba / F3细胞的诱变筛选研究表明，饱和筛选测定法可用于鉴定各种耐药突变，包括具有临床相关性的突变。

　　总之，我们的研究清楚地表明，由于获得性突变（例如G2032R）而导致对克唑替尼耐药的癌症患者可能受益于对卡博替尼耐药的更有效的ROS1 TKI突变体。值得注意的是，尽管偶尔在耐克唑替尼的ALK融合阳性NSCLC患者中观察到溶剂前沿突变，但尚未确定ROS1阳性NSCLC中G2032R突变的频率。由于继发突变（例如关门突变）可能不代表获得性克唑替尼耐药的主要机制，因此需要进一步的研究来阐明耐药的其他机制。这些研究的结果对于在临床实践中选择针对TKI耐药性的最佳治疗策略至关重要。虽然，ROS1易位，卡博替尼可能能够预防或克服对ROS1抑制剂的耐药性。微信扫描下方二维码了解更多：