奥拉帕尼/利普卓联合根治性放疗治疗方案的安全性和耐受性

　　背景:　　

　　聚(adp-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂是一种很有前途的新型放射增敏剂。临床前模型已经证明了PARP抑制剂的强效和肿瘤特异性放射敏感性。奥拉帕尼（利普卓）是一种PARP抑制剂，与临床使用的放射增敏剂，包括单用顺铂相比，具有良好的安全性。然而，关于奥拉帕尼（利普卓）联合放疗的安全性、耐受性和有效性的数据有限。　　

　　方法:　　

　　奥拉帕尼（利普卓）与非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌和头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)在三个平行的单机构一期试验中联合使用剂量递增。所有的试验都在研究奥拉帕尼（利普卓）和放疗的联合治疗，NSCLC试验也在研究奥拉帕尼（利普卓）、放疗和低剂量顺铂的联合治疗。主要目标是确定这些联合治疗中奥拉帕尼（利普卓）的最大耐受剂量，即最接近但不超过15%的剂量限制毒性概率的剂量。考虑到未使用奥拉帕尼（利普卓）时预期毒性的发生率、持续时间和严重程度，每个试验都有单独的剂量限制毒性定义。　　

　　使用事件到时间连续再评估方法(ti-crm)进行剂量递增。在剂量限制毒性定义中，ti-crm能够在维持可接受的试验时间的同时，将治疗后一年的晚起毒性纳入其中。奥拉帕尼（利普卓）治疗在放射治疗前两天开始，并在周末持续到放射治疗后两天。在乳腺癌试验和HNSCC试验中，奥拉帕尼（利普卓）也将分别在放射治疗前两周和一周进行转化研究。使用通用不良事件术语标准(CTCAE)4.03版对毒性进行评分。在乳腺癌试验中，采集血液样本和肿瘤活检，进行药代动力学和药效学分析。　　

　　讨论:　　

　　我们设计了三个平行一期试验来评估PARP抑制剂奥拉帕尼（利普卓）联合根治性(化疗)放疗治疗方案的安全性和耐受性。PARP抑制剂通过获得更高的区域控制率和/或更少的治疗相关毒性，有可能改善根治性(化疗)放疗患者的预后。　　

　　奥拉帕尼（利普卓）口服，每日两次，间隔12小时，从放射治疗第一部分前两天开始，在周末持续，直到放射治疗最后一部分后两天。辐射和奥拉帕尼（利普卓）摄入量之间没有明确的时间间隔。为了便于转化研究，奥拉帕尼（利普卓）还在两个试验中在联合治疗前给予:在乳腺癌试验中，在放射治疗开始前两周进行肿瘤活检;在HNSCC试验中，在放射治疗开始前一周进行额外MRI检查。预先确定的剂量水平是每天一次25毫克，25毫克双日，50毫克双日，100毫克双日，200毫克双日和300毫克双日。奥拉帕尼（利普卓）以片剂的形式给予。　　

　　奥拉帕尼（利普卓）25毫克每日一次是一个预定义的剂量降级级别。乳腺癌试验组的起始剂量为奥拉帕尼（利普卓）50毫克/日，不使用皮肤丸，其他试验组为25毫克/日。与推荐的单药治疗剂量(片剂每天300毫克)相比，这些剂量相对较低。我们选择这些是因为我们的临床前数据显示，与单药治疗疗效相比，奥拉帕尼（利普卓）浓度的放射敏感性明显降低。　　

　　考虑到现有的患者药代动力学数据和对遗传肿瘤背景的依赖，人们可以预期约25mg奥拉帕尼（利普卓）剂量(片剂配方)的辐射敏感性，剂量增强因子在1.2-1.6之间。乳腺癌试验组不使用皮肤丸的起始剂量水平较高，因为预期剂量限制毒性(如皮炎和粘膜炎)的发生率、严重程度和持续时间较低。详情请扫码咨询：