如何处理慢性淋巴细胞白血病患者的依鲁替尼/伊布替尼不耐受和并发症

　　慢性淋巴细胞白血病（CLL）疗法随着几种靶向疗法的引入而发生了巨大变化。依鲁替尼（Ibrutinib，伊布替尼）于2014年首次获准使用，现在用于CLL患者的初始和挽救治疗。依鲁替尼在临床实践中得到广泛使用，在较早的临床试验中报道的依鲁替尼常见和罕见的不良事件发生率较低，而在实际操作中则更为常见。特别是，已经报道了房颤，出血，感染和关节痛。依鲁替尼的不良事件的治疗通常不能一概而论，而必须针对患者及其长期发生其他并发症的风险进行个体化。最初开发依鲁替尼时，CLL的治疗选择有限，通常会导致不良事件的发生。目前，有几种有效的替代药物可供使用，因此可以考虑过渡到替代CLL指导的疗法。

　　鉴于依鲁替尼在许多治疗领域的持续发展，需要研究这种药物不良事件的发病机理，以及临床试验，以检查治疗过程中出现的并发症的治疗方法。在此，我们提供了在现实世界的CLL临床实践中使用的策略，以解决与依鲁替尼相关的常见不良事件。对于慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者，治疗范式已从非特异性化学免疫疗法转向靶向激酶抑制剂，目的是最大程度地发挥功效并最大程度地降低毒性。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的口服抑制剂依鲁替尼一直处于范式转变的最前沿。依鲁替尼对BTK的抑制作用会阻断B细胞受体信号传导途径中的许多功能，这些功能对于恶性CLLB淋巴细胞的分化，迁移，信号传导，增殖和存活至关重要.1-3关键的2期和3期临床试验（RESONATE和RESONATE2）与依护理标准疗法相比，依鲁替尼治疗的CLL患者在前线和复发情况下均具有更长的生存期。因此，依鲁替尼已于2014年获准上市销售，并迅速被采用为有效药物所有CLL患者的治疗选择。

　　不幸的是，依鲁替尼不能治愈CLL，其疗效取决于慢性BTK的抑制作用。目前，认为依鲁替尼需要无限期给药以确保持续的临床获益。随着初步研究的长期随访发表，很明显，多达51％的CLL患者已停止使用依鲁替尼治疗。同样，在“真实世界”中对依鲁替尼治疗的患者进行了回顾性研究。据报道，停用率高达41％。10停用依鲁替尼治疗的患者中，多达51％的患者是继发于毒性反应的。因此，临床医生面临如何处理依鲁替尼不耐受及其并发症的难题。在本文中，我们将审查依鲁替尼不耐受的病例，报告频率和提出的机制，并讨论我们对这些患者的推荐治疗方法。由于依鲁替尼自2014年以来仅获准在CLL上市，因此随着该药获得更多经验，这些策略可能会改变。

　　在临床试验和临床实践中对依鲁替尼治疗的患者进行的审查显示，房颤的发生率比一般人群和癌症患者的预期值增加了4％至10％ 尽管据报道CLL患者的房颤发生率高（6％）和发生率（6％），但是接受依鲁替尼和比较药物治疗的患者的3期研究显示较高的风险接受依鲁替尼治疗的患者心房颤动的发生率。在RESONATE 3期试验中，将195例复发或难治性CLL患者随机分为依鲁替尼和奥法妥单抗，在依鲁替尼组中，房颤发生的频率更高（5％对1％） ，所有级别； 3％比0％，≥3）.经过19个月的长期随访。

　　接受依鲁替尼治疗的患者分别有7％和4％发生了≥3级的房颤。值得注意的是，心房颤动的发生率比整个e，在18个月的随访后无病例报告（n=136）。在RESONATE2 3期研究中，将135例先前未接受治疗的患者随机分为依鲁替尼和苯丁酸氮芥，房颤在依鲁替尼组中发生率更高（6％对1 ％，所有年级； 2％和0％，≥3级）。经过21个月的长期随访，接受依鲁替尼治疗的患者分别有10％和4％出现≥3级或任何级别的房颤。汇总分析依鲁替尼与比较剂对CLL或套细胞淋巴瘤（MCL）患者的随机对照研究发现房颤。