ALK重排对赛可瑞克唑替尼功效的影响

　　可靠的诊断方法可检测ALK重排对于选择适合赛可瑞克唑替尼治疗的患者至关重要。这项研究旨在比较下一代测序（NGS）和Ventana免疫组织化学（IHC）在评估ALK重排并评估其对一线克唑替尼功效中的影响。在2014年3月至2020年2月之间，共472例NSCLC患者被NGS和/或IHC鉴定为ALK阳性。分析了319位患者的ALK检测，总缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）的一致性。

　　与化疗相比，一线克唑替尼（n = 319）显着延长了PFS（n = 46； 12.0 vs 6.8个月； p <0.0001）。在NGS和IHC均评估ALK状况的76例克唑替尼治疗的患者中，78.9％的患者ALK状况一致（NGS阳性/ IHC阳性），18.4％的患者NGS阳性但IHC阴性， 2例患者IHC阳性但NGS阴性。不同的检测方法与一线克唑替尼在ORR和PFS方面无统计学差异。仅NGS，仅IHC以及NGS和IHC的ORR分别为84.3％，90.1％和88.1％，而PFS分别为11.4、13.0和11.0个月。NGS阳性/ IHC阳性和NGS阳性/ IHC阴性的患者的ORR分别为85.4％和92.8％。

　　我们的结果表明，由NGS和/或IHC检测到的ALK状态在确定可从ALK抑制剂克唑替尼治疗中受益的ALK阳性NSCLC患者方面是可靠的。

　　肺癌是全球癌症相关死亡率的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85％。变性淋巴瘤激酶（ALK）重排是2p号染色体上发生倒位或易位事件导致的转化融合，是一种经过验证的分子靶标，也是约5％的NSCLC的有效致癌驱动因子。基于克唑替尼在以前的临床试验疗效强劲，美国食品和药物管理局（US-FDA）已经批准，克唑替尼作为一线治疗的患者ALK阳性的晚期NSCLC。这突出表明，需要有可靠的方法来评估ALK状况，以识别可从克唑替尼治疗中受益的患者子集。

　　据我们所知，我们的研究是为数不多的具有最大样本量的研究之一，该研究比较了临床实践中两种常规使用的ALK检测方法，并评估了它们在预测一线克唑替尼治疗反应中的价值。我们证明了NGS和IHC方法在ALK检测中的一致性，并揭示了基于NGS和IHC的方法都可以可靠地检测ALK以表征患者接受克唑替尼治疗的资格。但是，基于PFS较长的趋势，NGS和IHC均检测到ALK阳性NSCLC对克唑替尼有更好的反应。

　　FISH仍然是检测ALK重排的金标准方法。根据2018年指南，ALK IHC被认为是FISH的可接受替代品。许多研究已经使用不同的方法，包括IHC，FISH，和RT-PCR比较ALK检测的可靠性。然而，只有少数研究调查NGS的可靠性与其它传统的检测方法相比。

　　在这项研究中，我们将NGS（一种因其具有多重能力而已在临床肿瘤学中常规使用的方法）与IHC（一种在临床环境中常规用于ALK分子诊断的既定方法）进行了比较。根据我们的数据，使用NGS和IHC进行ALK检测的一致性为77.3％至78.9％，略低于先前报告的87.3％一致性报告。在我们队列的16名ALK状态不一致的患者中，有87.5％（14/16）的NGS阳性但IHC阴性，这表明NGS在检测ALK重排中更敏感。

　　这种观察到的不一致可能是由于NGS和IHC检测到的ALK改变存在差异。NGS与FISH相似，可检测涉及ALK的基因组重排，但同时检测其他基因组改变，而IHC可检测到ALK重排可能导致的ALK蛋白过表达。因此，IHC可能无法识别出携带ALK重排但未导致ALK蛋白过表达的患者亚组。如果仅使用IHC进行ALK检测，大约有18.4％（14/76）的患者有被遗漏的风险。

　　在这14例患者中，有13例来自一线克唑替尼治疗。相反，只有2例患者的IHC阳性但NGS阴性，但均对克唑替尼有反应，表明NGS检测的假阴性率较低。这些数据表明，使用NGS鉴定可从一线克唑替尼治疗中受益的ALK阳性NSCLC患者的优势。

　　总之，我们证明了使用IHC和NGS从ALK阳性晚期NSCLC患者（从一线克唑替尼中获益）检测到的ALK状态具有高度一致性。尽管NGS可以检测到更多可以从克唑替尼治疗中受益的ALK阳性肿瘤患者，但NGS和IHC共同确定的ALK状态可以部分预测更长的PFS。微信扫描下方二维码了解更多：