依鲁替尼/伊布替尼在先前治疗的慢性淋巴白血病中的作用

　　在患有慢性淋巴白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的患者中，对治疗反应时间短或不良的细胞遗传学异常与不良预后相关。我们评估了Bruton酪氨酸激酶的共价抑制剂依鲁替尼（伊布替尼）在有不良预后风险的患者中的疗效。在这项多中心，开放标签的3期研究中，我们随机分配了391例复发或难治性CLL或SLL患者接受每天使用依鲁替尼或的抗CD20抗体。主要终点为无进展生存期，总生存期和总缓解率为次要终点。

　　中位随访9.4个月，依鲁替尼显着改善无进展生存期。依鲁替尼组未达到中位持续时间（6个月时无进展生存率为88％），相比之下奥法木单抗组中位持续时间为8.1个月 。依鲁替尼还显着提高了总生存率。在12个月时，依鲁替尼组的总生存率为90％，ofatumumab组的总生存率为81％。依鲁替尼组的总缓解率明显高于奥法木单抗组。接受依鲁替尼治疗的患者中，另有20％对淋巴细胞增多有部分反应。无论患者是否染色体17p13.1缺失或对嘌呤类似物有抗性，都观察到了相似的效果。非血液学上最常见的非血液学不良事件是依鲁替尼组的腹泻，疲劳，发热和恶心，奥法木单抗组的疲劳，输注相关反应和咳嗽。

　　复发性CLL患者的治疗通常包括苯达莫司汀和利妥昔单抗，的atumaumab，或研究药物等治疗方案。Ofatumumab由食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局在单药基础上批准。对氟达拉滨和阿仑单抗治疗有抗药性的患者进行分组研究；国际共识指南中推荐将奥法单抗的总体缓解率为58％，作为以前接受过CLL治疗的患者的治疗选择。在接受常规治疗的患者中，对初始治疗的反应时间短或不良的细胞遗传学异常与不良的预后相关。识别能够延长生存期的新疗法仍然是这些患者的重要需求。

　　依鲁替尼是Bruton酪氨酸激酶的一流口服共价抑制剂。基于单组2期研究的缓解率，依鲁替尼被FDA视为突破性疗法，并被加速批准用于套细胞淋巴瘤，之前曾接受过至少一种治疗。根据研究者的评估，在患有复发性或难治性CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的患者中，接受依鲁替尼的患者的缓解率为71％，在2年时的无进展生存率为75％。药物毒性并未导致大多数患者停用依鲁替尼。根据2期试验的早期结果，我们启动了一项多中心，开放标签，即依鲁替尼与Ofatumumab在复发或难治性慢性淋巴细胞性白血病（RESONATE）患者中的研究，对于复发性或难治性CLL或SLL的患者，每天口服依鲁替尼并给予有效对照单药。

　　有CLL或SLL需要治疗的患者，如果他们以前接受过至少一种治疗，并且由于其在化学免疫治疗后无进展的间隔很短或因为他们并存疾病而被认为是嘌呤类似物治疗的不适当候选人，则有资格参加研究。或染色体17p13.1缺失。要求患者的东部合作肿瘤小组（ECOG）表现状态17小于2，绝对中性粒细胞计数至少750细胞/微升，血小板每微升至少30000个细胞，并具有足够的肝肾功能。排除需要华法令或强CYP3A4 / 5抑制剂的患者。所有患者均签署了知情同意书。研究得到每个参与机构的机构审查委员会或独立道德委员会的批准。