乐伐替尼加抗PD-1抗体联合治疗效果

　　乐伐替尼（仑伐替尼）是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，主要靶向血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）受体。我们研究了乐伐替尼在肿瘤微环境中的免疫调节活性及其与程序性细胞死亡1（PD-1）阻断结合时增强的抗肿瘤活性的机制。在免疫缺陷和具有免疫能力的小鼠肿瘤模型中检查了抗肿瘤活性。单细胞分析，流式细胞仪分析和免疫组织化学被用来分析免疫细胞群及其激活。

　　使用RNA测序数据进行基因共表达网络分析和途径分析，以鉴定乐伐替尼驱动的与抗PD-1抗体（anti-PD-1）结合的活性。与免疫缺陷的肿瘤微环境相比，乐伐替尼在具有免疫能力的肿瘤微环境中显示出强大的抗肿瘤活性。 乐伐替尼加anti-PD-1的抗肿瘤活性大于任一单一治疗的抗肿瘤活性。流式细胞仪分析显示，乐伐替尼减少了肿瘤相关的巨噬细胞（TAMs），并增加了分泌干扰素（IFN）-γ+和颗粒酶B（GzmB）的活化CD8 + T细胞的百分比。联合治疗进一步增加了CD45 +细胞中T细胞（尤其是CD8 + T细胞）的百分比，并增加了IFN-γ+和GzmB + CD8 + T细胞。从治疗小鼠切除的肿瘤的转录组分析表明，受组合特异性调控的基因显着富集了I型IFN信号传导。与单独的抗PD-1治疗相比，先用乐伐替尼预处理再进行抗PD-1治疗可诱导显着的抗肿瘤活性。我们的研究结果表明，乐伐替尼通过减少TAM调节肿瘤微环境中的癌症免疫力，并与PD-1阻断剂结合使用时，可通过IFN信号通路增强抗肿瘤活性。这些发现为乐伐替尼与PD-1阻滞剂联合治疗以改善癌症免疫治疗提供了科学依据。

　　癌细胞的免疫逃逸是癌症恶性肿瘤的主要机制，主要是由于识别肿瘤抗原的CD8 + T细胞的衰竭。 PD-1信号通路是CD8 + T细胞衰竭的关键调节因子。 PD-1阻滞剂首先被批准用于恶性黑色素瘤患者，然后用于其他几种肿瘤类型，例如肾细胞癌和非小细胞肺癌，并且正在进行进一步的临床试验。但是，对于实体癌患者，单用PD-1阻断治疗的总体缓解率约为20％–30％。因此，尽管PD-1阻断疗法可以在多种类型的癌症中有效，但仍需要进一步的改进，并且正在临床试验中研究与其他疗法的联合治疗。

　　甲硅酸乐伐替尼（乐伐替尼）选择性抑制VEGFR1-3和其他与血管生成和致癌途径相关的受体酪氨酸激酶（RTKs），包括FGFR1-4，血小板衍生的生长因子受体α（PDGFRα），KIT和RET。 乐伐替尼目前在美国和欧盟被用作放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAI-DTC）的患者，并与依维莫司联合用于晚期肾细胞癌的单药治疗。 。最近，在美国，欧盟，日本，中国和其他国家，乐伐替尼被批准用于不可切除肝细胞癌的一线治疗。在一项针对RAI-DTC患者的3期研究中对乐伐替尼进行的探索性生物标志物分析显示，乐伐替尼升高了血清中VEGF和FGF23的水平，而FGF23升高的水平与无进展生存期相关，因此证明了乐伐替尼的靶点参与抑制了VEGFR和FGFR信号传导。

　　在本研究中，我们研究了同基因小鼠肿瘤模型中乐伐替尼的抗肿瘤和免疫调节活性。我们还通过使用流式细胞仪，免疫组化和经过乐伐替尼，PD-1阻断剂或乐伐替尼加PD-1阻断剂治疗的肿瘤组织的转录组分析，探索了与乐伐替尼联合PD-1阻断剂联合治疗的作用机理。我们的数据表明，乐伐替尼通过降低TAM数量显示出免疫调节活性，并且与PD-1阻断剂联合治疗可通过激活癌症免疫微环境中的IFN信号通路来诱导有效的抗肿瘤活性。在处理后第8或9天从每只小鼠收集肿瘤组织，通过使用肿瘤解离试剂盒和温和的MACS Dissociator将其解离为单细胞。在细胞混合物中，使用OctoMACS分离器（Miltenyi Biotec）用小鼠TIL（CD45）微珠分离出CD45阳性的白细胞。现在乐伐替尼在哪个购买，价格是多少？更多详情可咨询下方微信。