维奈托克/威托克治疗已经证实了实质性的疗效

　　B细胞慢性淋巴性白血病白血病(cll)是西方国家最常见的白血病，临床病程多样，病人之间和病人内部存在相当程度的异质性。正在进行的克隆进化被认为是发展耐治疗或难治性cll3的关键机制，因此限制了治疗的成功率和持续时间。来自全外显子组或基因组测序的数据可用于重建癌症标本的克隆进化，并使人们对基本原理有了更深入的了解。在克隆研究中，布鲁顿酪氨酸激酶(brutontyrosinekinase，btk)抑制剂ibrutinib处理下克隆进化的研究，为克隆结构变化对治疗耐药性的影响提供了新的见解。最近，使用bcl2-抑制剂维奈托克（威托克）治疗已经证实了实质性的疗效，即使对于高危复发和难化疗的cll患者tp532的改变也是如此。这组病人的预后特别差。　　

　　与ibrutinib相比，遗传因素导致的对维奈托克（威托克）治疗的抵抗还没有被确定，到目前为止。为此，我们进行了全外显子组测序和甲基化分析的系列cll样本获得了8个个体在起始阶段的维奈托克（威托克）处理和表现的耐药性。从这些数据，我们推断克隆进化治疗和鉴定复发性基因组改变，发达国家在治疗。

　　P53功能障碍的淋巴细胞，尤其是在复发或难治性疾病的情况下，预后特别差，对于这类高危患者只有少数有效的治疗选择。Bcl2拮抗剂维奈托克（威托克）最近被批准用于治疗p53缺陷性cll(del(17p)或tp53突变)，这些患者已经失败或不适合用ibrutinib或idelalisib抑制b细胞受体(bcr)通路。此外，该药物还可用于化疗-免疫治疗和bcr通路抑制失败的患者。　　

　　因此，解读贴面粘土菌治疗过程中产生的抵抗机制具有很高的临床相关性。我们分析了8例患者贴面粘土菌治疗开始前和贴面粘土菌抵抗时cll标本的全基因组测序数据。所有患者在发生疾病进展或复发之前，均对维奈托克（威托克）有显著的临床反应。我们的测序努力揭示了有趣的克隆动力学多样性模式，比如在维奈托克（威托克）处理下的线形、会聚和趋异演化。此外，所有患者都表现出积累的基因组不稳定的迹象，这可以通过获得的拷贝数改变或非整倍体数目的增加得到证实。　　

　　在大多数患者样本中，我们能够检测到在维奈托克（威托克）治疗过程中进化的癌症相关基因(即braf、cd274、notch1、rb1、sf3b1和tp53)的改变。令人惊讶的是，bcl2的基因改变或功能连接基因，如bax和bak没有被确定。此外，我们发现btg1突变和cdkn2a/b纯合子缺失是复发时复发的基因组事件。Btg1可能是在维奈托克（威托克）治疗下选择压力增加的原因，因为它似乎是维持细胞增殖所必需的，其表达受到bcl221,22的调节。　　

　　此外，我们的数据表明，仅仅完全丧失cdkn2a/b不足以诱导维奈托克（威托克）耐药性。在淋巴瘤细胞系中，致癌性braf的过度表达表明，它在体外使淋巴瘤细胞对维奈托克（威托克）耐药。然而，进一步的功能分析指出，基因改变的驾驶员基因之间的相互作用与环境有关。鉴于我们研究的病人群体的多样化基因组动力学，很可能有其他/额外的细胞机制参与了多种分子模式，最终导致cll细胞产生抵抗维奈托克（威托克）的能力。　　

　　一旦大集体抵抗贴面粘土的cll样品可用，进一步的研究需要阐明这些机制。值得注意的是，我们的测序工作能够确定复发时的基因组改变(braf，cd274)，这可能符合进一步的治疗选择。最后，综合分子检测是一种解释维奈托克（威托克）耐药机制的合适方法，并且应该被纳入未来的方案中，为使用维奈托克（威托克）治疗的cll患者创建分子靶向的抢救策略。维奈托克（威托克）怎么从老挝东盟买到？详情请扫码咨询：