卡马替尼Tabrecta及其代谢物在生物样品中的稳定性

　　卡马替尼（INC280）是MET受体酪氨酸激酶的高度选择性和有效抑制剂，对患有MET外显子14跳变突变的晚期非小细胞肺癌患者，显示了临床上有意义的疗效和可控的安全性。我们研究了600mg单次口服剂量后六名健康男性志愿者中卡马替尼的吸收，分布，代谢和排泄14C标记的卡马替尼。测定血浆，尿液和粪便中的质量平衡，血液和血浆放射性以及血浆卡马替尼浓度以及代谢物谱。　　

　　使用质谱阐明了代谢物的结构，并与参考化合物进行了比较。母体化合物占血浆中大部分放射性（42.9％±2.9％）。口服吸收的程度估计为49.6％；2小时达到血浆中卡马替尼的Cmax（达到Cmax的中间时间）。卡帕替尼在血浆中的表观平均消除半衰期为7.84小时。卡马替尼终末期的表观分布量为中到高（几何平均数为473l）。　　

　　代谢反应包括内酰胺的形成，羟基化，N-脱烷基，羧酸的形成，氢化，N-氧化，葡糖醛酸化及其组合。M16是血浆，尿液和粪便中含量最高的代谢产物，是通过内酰胺形成的。吸收的卡马替尼主要通过新陈代谢以及随后的胆/粪便和肾脏排泄而消除。7天后放射性排泄完成。CYP表型分析表明，CYP3A是参与肝微粒体代谢的主要细胞色素P450酶亚家族，肝细胞溶胶的体外研究表明，M16的形成主要是由醛氧化酶催化的。　　

　　进行了体外研究，以确定醛氧化酶（AO），黄嘌呤氧化酶（XO）和CYPP450酶在卡帕替尼的代谢中的作用。研究结果提供了表征主要消除途径的数据。　　

　　对于血浆中的代谢物分析，分析了在[14C]卡马替尼剂量后0.5、1、2、3、6和12小时采集的志愿者个体样本。每个血浆样品用ACN，甲醇和/或水的混合物萃取3次。蒸发最终的萃取液，在ACN和水的混合物中重新溶解，并使用高效液相色谱（HPLC）进行分析。提取，重构和HPLC后，血浆样品中放射性的总回收率在0至12小时的曲线下（AUC）平均平均占总放射性面积的94.1％（范围为92.5％–97.5％）。　　

　　在收集的0-96小时内，收集每个志愿者的尿液样本。平均而言，这六个库占尿液排泄放射性的99.3％。离心后，将每个尿池中的250μl体积注入具有离线放射性检测功能的HPLC-MS系统中。离心和HPLC分析后，放射性的回收已完成（100.0％）。　　

　　收集每个志愿者的粪便样本，收集时间为0-96小时。平均而言，这六个库占粪便排泄放射性的97.9％。通过超声和离心，用ACN，甲醇，用甲酸酸化的ACN水溶液和丙酮将粪便匀浆的等分试样（〜5g）萃取四次。蒸发合并的萃取液，并在ACN和水的混合物中重建，以进行进一步分析。提取物产生91.7％至98.5％（平均95.1％）的放射性。　　

　　在研究过程中反复提取和分析证明了卡马替尼(Tabrecta)及其代谢物在生物样品中的稳定性。使用空白血浆，尿液和掺有[14C]卡马替尼的粪便研究了卡马替尼在样品制备和HPLC分析过程中的稳定性。没有观察到降解。详情请扫码咨询：