抵抗性前列腺癌患者服用奥拉帕尼/奥拉帕利

　　转移抵抗去势的前列腺癌富含DNA损伤反应（DDR）基因异常。 TOPARP-B试验旨在前瞻性地验证DDR基因aberra之间的关联 转移去势抵抗性前列腺癌的治疗和对奥拉帕尼（奥拉帕利）的反应。 在选择设计之后，这项由研究人员启动的开放标签，随机的2期临床试验中，我们招募了来自英国17家医院的参与者。年龄为18岁或18岁以上的进展性转移去势抵抗性前列腺癌的患者先前接受了一种或两种紫杉烷类化疗方案的治疗，并且东部合作肿瘤小组的表现状态为2或更低，并通过靶向测序对肿瘤活检进行了测试。

　　DDR基因异常的患者通过计算机生成的最小化方法随机分配（1：1），并在筛查时平衡循环肿瘤细胞的数量，每天两次接受400 mg或300 mg 奥拉帕尼，以4周为周期持续给药，直到疾病进展或不可接受的毒性。参与者和研究者都没有被屏蔽剂量分配。确认反应的主要终点定义为所有出现以下任何结果的患者的复合物：放射学客观反应（根据实体瘤1.1的反应评估标准评估），前列腺特异性抗原（PSA）减少50基线的百分比或更高（PSA50），或循环肿瘤细胞计数的转换。每个组成部分至少需要4周才能在连续评估中得到肯定的答复。

　　初步分析是在可评估人群中进行的。如果剂量队列中的44位可评估患者中至少有19位（43％）做出反应，则该剂量队列将被视为成功。在接受至少一剂奥拉帕尼的所有患者中评估安全性。该试验的征募工作已经完成，并正在进行随访。2015年4月1日至2018年8月30日，共有711例患者接受了靶向筛查。161例DDR基因异常的患者，其中98例被随机分配和治疗（49例患者每个奥拉帕尼剂量），主要终点评估为92（每个奥拉帕尼剂量为46名患者）。中位随访时间为24·8个月。在400毫克队列的46名可评估患者中，有25名和18名（39·1％； 25·1–54·6）的患者中，确认了复合应答300毫克队列中的46位可评估患者。

　　在400毫克队列的33名可评估患者中，有8名达到了放射学响应，在300名患者中有37名中的6名获得了放射学响应毫克队列PSA50响应在46个中的17个和43个中的13个中实现；循环肿瘤细胞计数转换达到15个（53·6％； 33·9–72·5）中的28个和13个中的27个。最常见的3级两个队列中的–4不良事件为贫血（300mg队列中49名患者中的15人，400 mg队列中49人中的。 13例患者报告了19例严重不良反应。在300 mg的患者中，治疗11天后发生了1例可能与治疗有关的死亡（心肌梗死）。

　　奥拉帕利布具有DDR基因畸变抗转移去势抵抗性前列腺癌的抗肿瘤活性，支持转移性去势抵抗性前列腺癌的基因组分层的实施临床实践中发现癌症。 尽管有大量的患者间基因组异质性证据，但用于治疗的分子分层目前仍不是转移性前列腺癌的治疗标准。晚期前列腺癌的大多数治疗策略都以雄激素受体信号转导为目标。基于紫杉烷的化学疗法和放射性药物也得到了批准。尽管在过去十年中这些药物的疗效有所改善，但转移性前列腺癌仍然致命，因此迫切需要涉及分子分层的新治疗策略。转移性前列腺癌的基因组研究已经发现了许多潜在可行的复发性基因组畸变包括20％至25％的病例中DNA修复基因功能丧失的改变，例如同源重组介导的修复缺陷基因。

　　其中，BRCA2的种系或体细胞变化最常见，占整个研究中病例的6–12％。这些数据为评估聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂奠定了基础。在转移性前列腺癌中奥拉帕尼是PARP1和PARP2催化活性的口服生物利用抑制剂，它们在DNA损伤反应（DDR）中起关键作用。 奥拉帕尼被批准用于治疗与种系BRCA1或BRCA2突变相关的晚期卵巢癌和乳腺癌。它也被批准作为对铂类化学疗法治疗卵巢癌后的维持疗法，这表明，PARP抑制作用优于BRCA1 /肿瘤。 2个突变。此外，奥拉帕尼在其他DDR蛋白存在缺陷的模型中具有体外和体内抗肿瘤活性，尽管临床前敏化的程度因蛋白，其中BRCA2的丢失可能是最有效的致敏事件。

　　为了评估奥拉帕尼对转移性去势抵抗性前列腺癌的抗肿瘤活性，我们设计了TOPARP，这是一项系列2期临床试验的自适应程序，旨在确定预测性生物标志物，以治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。在第一个试验TOPARP-A中，我们确定了49名未分子选择的患者的有害DDR基因畸变与对奥拉帕尼的反应之间的关联。存在DDR基因异常的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中奥拉帕尼的抗肿瘤活性。、。如果您有需要对奥拉帕尼仿制药的购买，更多详情可咨询下方微信。