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间质上皮转化因子肝细胞生长因子(HGF)轴是在EGFR突变的非小细胞肺癌中获得对表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的获得性耐药的关键途径( NSCLC)。同源的HGF配体与MET的结合可在多种临床前癌症模型中诱导受体活化,促进细胞增殖,细胞侵袭和细胞存活。早在2007年,Engelman及其同事就证明了MET失调可赋予EGFR TKI治疗耐药性的证据,其同事证明了局灶性MET扩增可驱动ERBB3依赖的PI3K激活以及随后对吉非替尼的耐药性。至关重要的是,单药MET抑制剂不足以克服吉非替尼耐药性。
需要与MET抑制剂和吉非替尼联合治疗,这表明吉非替尼施加的选择性压力会导致癌细胞适应,因此EGFR途径或MET途径的持续下游信号传导足以存活,因此必须同时使用两者EGFR抑制剂和MET抑制剂。这些早期的观察将预示着在MET抑制剂的临床开发中仔细选择具有EGFR原发性TKI治疗耐药性的EGFR突变NSCLC患者的最重要意义,因为早期令人失望的研究MET抑制剂的阴性临床研究主要针对未筛选的NSCLC患者人群。
进一步的临床前研究表明,MET可以与其他几种细胞表面致癌受体酪氨酸激酶结合,并可以诱导EGFR稳定具有多种肿瘤细胞系结合伙伴的潜在致癌多蛋白复合物。在这种情况下,EGFR下游信号转导变得独立于其激酶功能和竞争性ATP结合,赋予了对ATP模拟EGFR TKI单药治疗的抗性。 MET活性可能以多种方式失调,例如MET或HGF过表达,MET基因扩增或高基因拷贝数(GCN)。 MET失调的频率范围为NSCLC的5–26%,对EGFR抑制剂具有获得性耐药性,从而构成仅次于EGFR T790M的第二大公认的EGFR耐药机制。具体而言,与第一代EGFR TKI相比,MET扩增似乎是对第三代EGFR TKI奥西替尼的更常见耐药机制。因此,奥西替尼越来越多地用于具有EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变的转移性NSCLC患者的一线治疗,可能会大大增加对有效MET抑制剂的临床需求。除了当前研究用吉非替尼和卡马替尼治疗的第一代EGFR TKI与MET抑制剂的组合外,还有早期病例报道表明,奥西替尼和克唑替尼的组合对EGFR突变的NSCLC具有临床活性,并获得了对EGFR TKI的耐药性治疗。
MET的小分子抑制剂在结构,作用机理和选择性方面有相当大的范围。 I类抑制剂倾向于对MET具有更高的选择性,并以U形构象与MET铰链区相邻的活化环结合。 II类抑制剂通常对MET的选择性较低,当与MET结合时,其范围从铰链区到C螺旋区。 I类和II类都具有ATP竞争性,但还有其他小分子MET抑制剂,它们是ATP非竞争性的,并且对未磷酸化的MET具有高亲和力,强烈抑制MET自磷酸化和随后的受体活化。卡马替尼是一种口服生物利用型有效的I型MET抑制剂,对MET的选择性是其他测试激酶的10,000倍以上。 2014年,单臂Ib/II期研究已经报道了卡马替尼联合吉非替尼的可接受的安全性和有希望的初步临床活性,该研究纳入了患有局部晚期或转移性EGFR突变MET失调的NSCLC的成年患者,EGFR TKI后其进展处理。最近,热切期待的整个研究结果已经报告出来。
关于当前研究的MET生物标志物选择,要求I期患者的MET扩增定义为MET GCN大于或等于5或MET着丝粒比率大于或等于2.0,或MET过表达定义为大于≥50%具有中等或强染色强度的肿瘤细胞。在完成当前的Ib期研究后,研究人员确定卡马替尼的II期推荐剂量为每天两次口服400mg,将吉非替尼每天口服250mg。
2020-11-17
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