在EGFR突变的人群里面，三代药物的使用已经比较普遍，而且在中国也已经上市。那么目前面临的问题就是大量的三代药物耐药的问题需要解决。关于三代药物的耐药机制，与一代、二代药物的耐药机制有异曲同工之妙。三代药物奥希替尼的耐药可以分成EGFR通路依赖和EGFR通路不依赖。
那么EGFR通路依赖主要的还是C797S突变，但是非常遗憾，对于C797S突变还没有一个用于临床的药物，目前还只处于二期临床研究。所以说还是希望够研发出能够解决奥希替尼的耐药的药物，这也是一个非常迫切需要解决的一个问题。对于非EGFR通路依赖的耐药，分成表型转化和旁路激活。
旁路的激活对于奥希替尼的耐药数据不充分，我认为如果MET扩增的患者联合MET抑制剂，应该会起到一定效果，对于三代耐药的人群，报道的样本量及相关情况相对较少。奥希替尼的小细胞转化不少见，8%～10%的患者可能有小细胞转化，对于这部分人群的治疗是化疗，所以从EGFR的通路治疗来看，它的耐药问题始终是大家关注的焦点。
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