恩杂鲁胺联合AKT抑制剂AZD5363治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者

　　背景：大约50%的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者通过磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)的缺失激活PI3K/AKT/mTOR通路。最近的证据表明，雄激素受体(AR)和AKT的联合抑制可能有益于具有PTEN缺失的mCRPC。

　　

　　患者和方法：先前阿比特龙和/或恩杂鲁胺Enzalutamide治疗失败的mCRPC患者接受递增剂量的AZD5363（capivasertib），起始剂量为320mg，每天两次（bid），服用4天和停药3天，与每天160mg的恩杂鲁胺Enzalutamide联合。共同主要终点是安全性/耐受性和确定最大耐受剂量和推荐的II期剂量；还评估了药代动力学、抗肿瘤活性和探索性生物标志物分析。　　

　　结果：招募了16名患者，15名接受了研究治疗，13名可评估剂量限制性毒性(DLT)。患者接受了320、400和480mg两次剂量水平的capivasertib治疗。为capivasertib确定的推荐II期剂量为400mg每天两次，其中1/6患者在此水平出现DLT（斑丘疹）。最常见的≥3级不良事件是高血糖(26.7%)和皮疹(20%)。恩杂鲁胺Enzalutamide的伴随给药显着降低了capivasertib的血浆暴露量，尽管这似乎不会影响药效学。三名患者符合反应标准（定义为前列腺特异性抗原下降≥50%、循环肿瘤细胞转化和/或放射学反应）。在PTEN缺失或AKT激活突变的患者中观察到反应，　　

　　结论：capivasertib和enzalutamide恩杂鲁胺的组合是可耐受的并具有抗肿瘤活性，所有有反应的患者都存在PI3K/AKT/mTOR通路的异常。详情请扫码咨询：