帕博西尼palbociclib是一种用于癌症治疗的抗cdk4/6化学物质

　　P16(CDKN2Aink4a)基因是内源性的CDK4/6抑制剂。帕博西尼(PD0332991)是一种用于癌症治疗的抗cdk4/6化学物质。在癌症中，P16最常因拷贝数缺失和DNA甲基化而失活。众所周知，P16缺失的癌细胞比没有P16缺失的癌细胞对帕博西尼更敏感。然而，P16甲基化是否与帕博西尼敏感性有关尚不清楚。通过分析公共药物基因组数据集，我们发现帕博西尼在癌细胞株(n=522)中的IC50与P16表达水平和P16基因拷贝数均呈正相关。　　

　　我们的实验结果进一步表明，P16甲基化的癌细胞株对帕博西尼比未甲基化的癌细胞株更敏感。P16甲基化是否直接增加癌细胞帕博西尼的敏感性，我们在肺癌细胞系诱导P16甲基化H661HCC827和胃癌细胞株BGC823通过工程P16-specificDNA甲基转移酶(P16-Dnmt)，发现这些细胞的敏感性帕博西尼显著增加。用帕博西尼(10μM)处理48小时后，P16-Dnmt细胞的存活率明显低于病媒对照细胞。　　

　　值得注意的是，帕博西尼处理也选择性地抑制了P16-甲基化的P16-dnmt细胞亚群的增殖，进一步表明P16甲基化可以增加细胞对这种CDK4/6抑制剂的敏感性。这些结果在动物实验中得到了证实。总之，通过DNA甲基化使P16基因失活可以增加癌细胞对帕博西尼的敏感性。　　

　　维持不受控制的细胞增殖的能力是癌细胞的特征之一。细胞分裂的正常过程取决于细胞周期，这是一系列高度调控的步骤，由一组特定的细胞周期蛋白操纵，并与细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)共同作用。CDK4/6复合物通过视网膜母细胞瘤蛋白(RB)的单磷酸化在细胞周期进程中发挥关键作用，并随后促进G1-S期转变。　　

　　第一代非选择性CDK抑制剂的高毒性和低疗效最初阻碍了其临床应用。第二代选择性CDK4/6抑制剂帕博西尼、ribociclib和abemaciclib可诱导rb阳性肿瘤模型的G1期细胞周期阻滞，提高疗效，减少不良反应。在PALOMA-1、MONALEESA-2和monarch1、2临床试验中无进展生存期(PFS)显著改善的基础上，帕博西尼、ribociclib和abemaciclib获FDA批准用于激素受体(HR)阳性和人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌的治疗。然而，并非所有这些患者都能从CDK4/6抑制剂治疗中获益。因此，需要生物标志物来预测这些药物的反应。　　

　　P16蛋白由CDKN2Aink4a基因编码，是一种内源性的细胞CDK4/6抑制剂，控制细胞周期的G1-S期过渡。该基因是癌症基因组中最常失活的基因之一；它主要通过DNA甲基化失活。有报道称，P16拷贝数缺失的癌细胞比没有P16拷贝数缺失的癌细胞对帕博西尼（palbociclib）更敏感。　　

　　因此，我们试图确定P16甲基化的癌细胞是否对治疗性CDK4/6抑制剂表现出更高的敏感性。基于这些前提，我们利用公共数据集和人工P16特异性甲基转移酶(P16-dnmt)诱导的P16甲基化细胞模型，系统地研究了P16甲基化和癌细胞对CDK4/6抑制剂帕博西尼敏感性之间的关系。详情请扫码咨询：