艾曲波帕/艾曲博帕对巨核细胞功能的影响

　　艾曲波帕是一种小型、非肽类促血小板生成素仿制药，已被批准用于增加血小板计数，不仅用于免疫血小板减少症和丙型肝炎病毒相关血小板减少症，而且用于再生性贫血。此外，该药物还在研究中用于增加骨髓增生异常综合征的血小板计数。尽管目前的临床实践，艾曲波帕影响人类造血的机制在很大程度上是未知的，部分原因是不可能使用传统的体内模型。　　

　　为了研究艾曲波帕对巨核细胞功能的影响，我们采用我们建立的体外造血干细胞分化研究模型，结合我们最新的三维丝质骨髓组织模型。结果表明，艾曲波帕以剂量依赖的方式促进人巨核细胞分化和血小板生成。这些作用还伴随着AKT和ERK1/2信号分子的磷酸化，这些信号分子已被证明在调节生理性血栓形成中至关重要。　　

　　这些数据进一步阐明了与romiplostim相比，艾曲波帕的不同作用机制，正如我们所表明的，由于AKT和ERK1/2信号分子的不平衡激活，艾曲波帕诱导未成熟巨核细胞的增殖，而不是血小板的产生。总之，我们的研究阐明了控制艾曲波帕作用于巨核细胞功能的潜在机制及其在临床实践中的相关性。　　

　　造血发生在骨髓内复杂的微环境中，为多能、自我更新的造血干细胞(hematopoieticstemcells，HSCs)生成成熟血细胞提供了理想的栖息地。造血干细胞不能保证一个或多个循环血细胞祖细胞的生理稳态，导致病理状况，如再生障碍性贫血(AA)或骨髓增生异常综合征(MDS)，其特征是严重程度不同的外周血全细胞减少。血小板选择性减少，即血小板减少，可能由于与巨核细胞祖细胞成熟功能相关的基因突变而发生，如遗传性血小板减少症(IT)。然而，血小板减少症也可能继发于病毒感染或自身免疫性疾病。　　

　　众所周知，血小板生成素通过与造血干细胞和巨核细胞表达的受体(c-Mpl)结合，是造血干细胞稳态和巨核生成的关键调控因子。最近，体外合成能够模拟促血小板生成素对血小板产生的生理作用的分子为治疗血小板减少状态打开了新的前景。在小型非肽C-mpl激动剂中，艾曲波帕已成功用于刺激MYH9基因突变、免疫性血小板减少症(ITP)和丙型肝炎感染血小板减少症患者的血小板生成。此外，改善血小板减少症患者的急性髓系白血病(AML)和MDS。　　

　　有趣的是，有前途的临床结果也证明multi-lineage反应和规范化的维护在几个患有AA造血作用，表明艾曲波帕17日至19日对肝星状细胞复苏可能产生有益的影响，但未开拓的方式。不幸的是，使用传统的动物模型来研究艾曲波帕的作用机制是不可能的，因为它的选择性活动仅在人类和黑猩猩。血小板减少和恶性血液病的治疗具有挑战性。　　

　　因此，现有知识的进一步提高很大程度上依赖于建立实验室检测方法的可能性，以了解艾曲波帕在生理和病理条件下对人类细胞的影响。为此，我们建立了一个由两种互补的方法组成的翻译研究。第一，在建立艾曲波帕对人造血干细胞作用基本机制的培养体系的基础上，重点评价艾曲波帕促进巨核生成和血小板形成的能力。　　

　　第二部分致力于将这一知识应用到我们最近建立的基于丝蛋白的骨髓模型中，整合了表征造血生态位的重要物理和生理元素，有助于评估血小板生成。在一起我们的研究证明艾曲波帕（艾曲博帕）显著增加了所有主要c-Mpl下游信号通路的激活方式，存在剂量依赖的相关性，这是平行的人类肝星状细胞的分化，导致产量增加成熟的巨核细胞形成proplatelets展示一种改进的能力和释放血小板。此外，我们提出了一种新的机制来解释通过激活AKT和ERK1/2信号分子对血栓形成的影响。详情请扫码咨询：