乐伐替尼/乐卫玛血浆谷浓度在患有甲状腺癌的患者中多态性

　　乐伐替尼（乐卫玛）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）1-3，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4，血小板源性生长因子受体α（PDGFRα），干细胞因子受体（KIT），和转染（RET）中重新排列的。乐伐替尼主要由细胞色素P450（CYP）3A4代谢，并充当由ABCB1和ABCG2基因编码的ATP结合盒（ABC）转运蛋白（例如P-糖蛋白和乳腺癌抗性蛋白（BCRP））的底物，分别为。P-糖蛋白和BCRP在小肠，肝脏，肾脏和血脑屏障中表达，并与药物处置有关，可调节底物药物的吸收和消除9。据报道，与安慰剂相比，强效CYP3A，P-糖蛋白和BCRP抑制剂酮康唑的共同给药会增加乐伐替尼的最大血浆浓度。但是，乐伐替尼的消除半衰期没有改变。

　　该结果提示小肠中的CYP3A，P-糖蛋白和BCRP有助于乐伐替尼的药代动力学。因此，乐伐替尼的药代动力学可能会受到CYP3A4，ABCB1和ABCG2基因多态性的影响。此外，CYP3A4和CYP3A5通常具有相似的催化特异性，尽管CYP3A5的活性小于CYP3A4的。CYP3A5在小肠和肝脏中的多态性表达与CYP3A5内含子3内的单核苷酸多态性（SNP）6986A> G密切相关，称为CYP3A5。因此，乐伐替尼的药代动力学可能会受到CYP3A5多态性的影响。然而，迄今为止尚未评估CYP3A4/5，ABCB1和ABCG2多态性对乐伐替尼血浆浓度的影响。

　　连续接受40例服用乐伐替尼（LENVIMA； Eisai Co.，Ltd。，东京，日本）的日本甲状腺癌患者（27名女性和13名男性）。所有患者均于2015年6月至2018年4月在伊东医院接受治疗。入选标准如下：骨髓功能充分（中性粒细胞计数为1500 /μL或更高，血小板计数为100,000 /μL或更高，血红蛋白水平为8.0 g / dL或更高），肾功能（血清肌酐水平低于2.0 mg / dL）和肝功能（总胆红素水平低于2.0 mg / dL，天冬氨酸转移酶和丙氨酸转移酶水平小于或等于上限的2.5倍）的正常范围）。列出了乐伐替尼治疗前患者的临床特征。如果患者曾服用影响CYP3A，P-糖蛋白或BCRP功能的药物，则将其排除在外。

　　乐伐替尼口服给药的剂量为每天4–24 mg。根据“不良事件通用术语标准” 4.0版确定的每种副作用的程度，可以根据需要减少乐伐替尼的每日剂量。在治疗期间不允许摄入已知会改变CYP3A，P-糖蛋白或BCRP功能的食物或药物。给药后24±4小时监测乐伐替尼的血浆浓度，开始乐伐替尼治疗后的前3个月每2周评估一次谷浓度（C0），此后每1个月评估一次。乐伐替尼C0的测定每月进行一次，直到停用乐伐替尼（不可接受的毒性，疾病进展或患者死亡），或最多2年（最多27个采样点）。除了给药后24±4小时的采样时间和稳态以外的血样被排除在分析之外。此外，由于对乐伐替尼的药代动力学有影响，因此从开始接受乐伐替尼治疗后出现严重肝或肾功能不全的患者的血浆样本中排除了分析。通过以1900×g离心15分钟分离血浆 ，并保存在−40°C直至分析。现在乐伐替尼仿制药的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。