帕博西尼/哌柏西利用于晚期乳腺癌治疗

　　帕博西尼是一种CDK4/6抑制剂，最近已被批准用于激素受体阳性乳腺癌患者。帕博西尼作为其他恶性肿瘤的治疗，包括肝细胞癌(HCC)，具有很大的临床价值并正在积极研究中。在这里，我们报道了帕博西尼在HCC中的作用和一种新的作用机制。我们发现，帕博西尼通过一种涉及5'AMP‐活化蛋白激酶(AMPK)激活和蛋白磷酸酶5(PP5)抑制的机制，诱导了肝癌细胞的自噬和凋亡。　

　

　　AMPK信号的阻断或PP5的异位表达抵消了帕博西尼的作用，证实了PP5/AMPK轴参与了帕博西尼介导的HCC细胞死亡。然而，慢病毒介导的shRNA表达对CDK4/6的抑制并不能复制帕博西尼处理的细胞的作用，这表明帕博西尼的抗HCC作用与CDK4/6无关。此外，另外两种CDK4/6抑制剂(ribociclib和abemaciclib)对HCC细胞活力和PP5/AMPK轴的影响很小。　　

　　帕博西尼在肝癌异种移植模型中也显示出显著的肿瘤抑制活性，这与上调pAMPK和PP5抑制有关。最后，我们分析了153例HCC临床样本，发现PP5表达具有高度的肿瘤特异性，且与较差的临床特征相关。综上，我们得出结论，帕博西尼通过PP5/AMPK轴独立于CDK4/6发挥抗肝癌活性。我们的发现为帕博西尼提供了新的机制基础，并揭示了PP5抑制剂靶向PP5/AMPK信号通路治疗肝细胞癌的潜力。　　

　　在过去的十年里，肝细胞癌(HCC)的发病率急剧上升。特别值得注意的是，在亚太地区，每年有50万例新发病例。手术治疗是肝癌最有效的治疗方法。然而，低根治性切除和高复发转移率会影响治疗效果。此外，患者的治疗选择有限。迄今为止，多激酶抑制剂索拉非尼(Nexavar)是唯一获批用于晚期肝癌患者的靶向药物。开发有效的肝癌治疗方法具有挑战性。　　

　　帕博西尼是辉瑞公司开发的一种强效、高选择性CDK4/6抑制剂。帕博西尼联合来曲唑显著改善晚期雌激素受体阳性和HER2阴性乳腺癌患者的无进展生存期(20.2个月vs.10.2个月)。基于试验结果，2015年2月，美国食品和药物管理局(FDA)批准了帕博西尼用于晚期乳腺癌治疗。除了乳腺癌，帕博西尼还被发现在各种临床前癌症模型中抑制细胞生长并发挥抗肿瘤活性。对于肝癌的治疗，一项正在进行的II期临床试验正在测试帕博西尼在对索拉非尼无效或表现出不耐受的患者中的疗效。　　

　　越来越多的人意识到，AMP‐活化蛋白激酶(AMPK)的激活可能会抑制多种癌症类型的肿瘤进展，包括肝癌。在HCC患者样本中，AMPK活性降低与预后不良和侵袭性临床病理特征相关。药理上提高AMPK活性通过诱导衰老、自噬和凋亡抑制肝癌细胞和异种移植瘤的生长。这些发现表明，AMPK正在成为治疗HCC的一个有希望的靶点。　　

　　人们普遍认为CDK4/6‐RB/E2F轴介导了帕博西尼的分子活性；然而，最近对帕博西尼在肝癌细胞中的抗增殖作用进行了研究，有趣的是，帕博西尼在肝癌细胞和异种移植瘤中表现出的活性与RB状态无关。在这里，我们通过关注AMPK信号进一步研究了与帕博西尼抗HCC功能无关的RB相关的潜在分子事件。　　

　　在这篇报道中，我们探索了帕博西尼（哌柏西利）在体内和体外的抗HCC活性。此外，我们还探讨了帕博西尼在HCC中的作用机制。我们的结果表明，帕博西尼抑制蛋白磷酸酶5(PP5)磷酸酶活性，而PP5活性与上调AMPK磷酸化和增加细胞毒性有关。PP5/AMPK轴而不是CDK4‐RB途径介导了帕博西尼的细胞毒性作用。我们的发现为帕博西尼在HCC靶向治疗中的应用提供了机制上的见解。详情请扫码咨询：