帕博西尼/哌柏西利不构成QT间期延长的临床风险

　　PALOMA-2的QTc评价亚研究是一项权威研究，旨在调查帕博西尼在目标患者人群中推荐的125mg每日一次的治疗剂量对心脏复极的潜在影响。QTc分析和浓度-QTc模型的结果显示，在ABC患者中，帕博西尼与来曲唑联合用药并没有延长QTc到临床相关的程度。3期研究的安全性评估和QTc亚研究分析结果证实，心电图参数无临床相关变化。因为来曲唑与心脏复极延迟无关，它与帕博西尼合用并没有混淆本研究观察到的结果。　　

　　小于20ms的阈值水平对肿瘤药物被广泛接受。QTc评估人群中QTc数据的随机效应分析显示，QTcF、QTcS和QTcB在QTc评估期间的所有5个时间点的平均时间匹配变化的单边95%CI的上界小于10ms。　　

　　人口安全分析中，只有不到1%的病人接受帕博西尼+曲唑有postbaseline绝对意味着最大QTcF或QTcS≥500ms或增加最大的基线≥60女士在整个研究期间，这是常用的阈值剂量药物中断或修改在一个给定的个人。总的来说，这些结果清楚地表明，当将帕博西尼与来曲唑一起使用时，其对QTc缺乏临床相关的作用。　　

　　暴露-反应(浓度-qtc)模型进一步证明了帕博西尼缺乏QT延长效应。线性混合效应分析足以描述帕博西尼浓度与QTc或RR间隔之间的关系。在模型中将标称时间作为截距的因子变量，消除了昼夜节律对QT间期的潜在影响。与具有昼夜节律功能的复杂生物模型相比，这种以时间为因子变量的模型提供了类似的斜率估计精度，后者需要更广泛的心电图采样来精确估计模型参数。　　

　　这个分析的结果表明，帕博西尼没有浓度影响心率和预测的片面的95%可信区间的上限在均值或中位数的增加最大稳态帕博西尼浓度在治疗剂量低于10ms。综上所述，这些发现表明帕博西尼对QTc缺乏临床相关作用。　　

　　乳腺癌的发病率随年龄增加而增加，激素受体阳性疾病在绝经后妇女中更常见(paloma的中位年龄为2，62岁)。年龄的增长与心脏危险因素的增加有关，老年患者更有可能同时接受可能对QTc19-21产生影响的药物治疗。在考虑这些患者的治疗方案时，考虑影响QTc的药物是很重要的。在目前批准用于治疗的CDK4/6抑制剂中，已经表明帕博西尼以浓度依赖的方式延长QT间期。　　

　　按照推荐的治疗剂量(600mg，每天一次)给药后，QTc在平均稳态Cmax时的平均增长估计为22.9ms(90%CI:21.6-24.1)。因此，对于已经或有显著QTc延长风险的患者，以及使用已知能延长QTc22的药物的患者，应避免使用ribociclib。在推荐的治疗剂量方案下，帕博西尼不构成QT间期延长的临床风险，支持目前的处方信息，没有并发心血管疾病的禁忌症，不需要常规心电图监测。这些数据表明，QTc的变化不是CDK4/6抑制剂的类效应，而是分子特异性的。　　

　　目前研究的一个局限性是在患者群体中缺乏更高的剂量来达到超治疗浓度。正如所讨论的，与许多肿瘤药物相关的剂量限制毒性特征排除了给癌症患者使用高于最大耐受剂量(帕博西尼，每天125mg，3周服用，1周休息)的剂量。然而，先前使用早期临床试验数据进行的暴露-反应分析包括高达225mg的剂量，每天一次，2周，1周休息计划，这提供了足够的覆盖面来评估帕博西尼在超治疗浓度下的效果。早前的分析还表明，QTcS增加的单边95%CI上限不超过10ms。　　

　　该研究的另一个局限性是缺乏阳性对照(如莫西沙星)，而阳性对照通常包括在TQT研究中，以建立检测方法的灵敏度，以检测QTc变化的调节阈值。然而，在一项双盲、随机的3期研究中，在交叉设计中对患者实施阳性对照是不可行的。类似的没有阳性对照的研究设计已经在各种肿瘤试验中实施了。此外，使用阳性对照(已知可以延长平均QTc间隔)，可能不适用于因健康状况不佳和年龄在19-21岁的晚期癌症患者，这些患者已经面临心脏病相关疾病的风险增加。然而，需要强调的是，目前的分析是基于随机、双盲研究收集的可靠数据，严格控制条件和标准化的心电图和PK数据收集方法，这确定了结果的有效性。　　

　　众所周知，女性的QTc比男性长10-20ms，并且有更高的风险发生因进一步延长QTc27的药物引起的心律失常。虽然目前的分析仅包括女性患者的数据，但先前的暴露-反应分析使用了男性和女性患者的数据，表明性别对帕博西尼（哌柏西利）浓度-qtc关系没有影响。详情请扫码咨询：