帕博西尼/哌柏西利的有效性和安全性的临床试验数据

　　FDA之所以批准帕博西尼，是因为它被认定为一种“突破性疗法”，初步证据表明，与现有治疗严重或危及生命的疾病的疗法相比，帕博西尼有了实质性的改进。因此，评价帕博西尼的有效性和安全性的临床试验数据有限。　　

　　关键试验PALOMA-1(TRIO-18；研究1003；A5481003；和NCT00721409)是一项I/II期、开放标签、随机、并行、国际、多中心临床试验，比较了帕博西尼联合来曲唑和单独来曲唑。研究人群包括hmr阳性、her2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女。要求患者具有东方肿瘤合作组0-1的表现状态和足够的器官功能。如果患者在研究进入前12个月内接受过晚期疾病的治疗、辅助来曲唑治疗和脑转移，则被排除。主要终点是研究者评估的无进展生存率。次要终点包括客观缓解率、CBR、缓解持续时间、总生存率和安全性。　　

　　第一期研究由Slamon等29进行，目的是评估帕博西尼联合来曲唑的安全性和耐受性，排除与联合用药的药代动力学相互作用，并选择第二期的给药剂量。第1周期为帕博西尼125mg单药治疗2周，然后1周休息。在第2周期及以上，帕博西尼125mg单药治疗3周，然后1周联合来曲唑连续服用28天。共12例患者入选。最常见的副作用包括中性粒细胞减少、白细胞减少和疲劳。没有发现与该组合的药代动力学相互作用。疗效方面，9例病情稳定≥6个月，3例部分缓解。　　

　　二期部分由芬等al16分为2组:第1组由一个没有人口的目标提供了一个探索性的分析最初的安全性和有效性，而队列2由biomarker-enriched人口与细胞周期蛋白D1的p16基因扩增和/或损失的目标分析investigator-assessedPFS的主要终点。计划招生60名患者在队列1和150名患者队列2中来分析当队列2中114例进展(称为PFS事件)的基础上，假设PFS将改善从9个月到13.5个月，80%功率检测风险比0.67(人力资源)。然而，在31例PFS事件中进行了队列1的非计划中期分析，研究人员观察到对照组中有两倍多的患者由于进展而退出研究。　　

　　初步结果显示，与单独使用来曲唑相比，使用帕博西尼-来曲唑有意义的活性，并且没有显示生物标志物选择方面的改善结果。因此，在确定中位无进展生存期的主要终点时，该方案被修改为结合队列1和2。在计划的第二次中期分析之后，研究人员观察到联合组与来曲唑组相比PFS事件发生率显著下降，促使他们将最终分析从114个PFS事件上升到95个PFS事件。这将提供98%的功率检测HR0.50或75%的功率检测HR0.67，单边α为0.10。在停止入组时，研究中有165名患者，其中66名在第1组，99名在第2组。　　

　　研究人员评估的中位PFS为20.2个月，而单独来曲唑组为10.2个月(HR=0.488；95%CI=0.319-0.748；单面P=0.0004)。在队列1中，联合用药组的PFS中位数为26.1个月，单独使用来曲唑组为5.7个月(HR=0.299；95%CI=0.156-0.572；单侧P<0.001)。在队列2中，联合用药组的PFS中位数为18.1个月，单独使用来曲唑组为11.1个月(HR=0.508；95%CI=0.303-0.853；单面P=0.0046)。联合治疗的中位总生存期为37.5个月，而联合治疗的中位总生存期为33.3个月(HR=0.813；95%CI=0.492-1.345；2边P=0.42)。　

　　尽管如此，在进展中不允许过渡到帕博西尼臂；该研究没有动力去检测OS差异；在进行最终分析时，死亡人数很少。研究的局限性包括开放标签设计，研究者评估的PFS作为主要终点，缺乏中央放射学评论，对统计分析的多次修改可能增加第1类错误的风险，影响分析的稳健性。　　

　　另一项关键试验PALOMA-3评估了帕博西尼联合富维司ant在二线治疗中的疗效。这是第三阶段，双盲，安慰剂对照试验在绝经后妇女和绝经前女性的局部晚期或转移性，HMR-positive，her2阴性乳腺癌复发(在12个月内停止辅助内分泌治疗或停止1月内内分泌治疗转移性疾病)或者在内分泌治疗进展。允许对转移性疾病进行一种先前的化疗。　　

　　共有521名患者被分配到2:1的比例，接受125mg帕博西尼3周，然后1周休息或安慰剂联合氟维司ant500mg第1天，第14天，第28天，然后每28天一次。绝经前或围绝经期妇女在随机分组前至少4周开始服用戈舍林。如果使用帕博西尼或安慰剂，则继续使用氟维司ant±goserelin。与PALOMA-1不同的是，该研究包括了额外剂量水平的帕博西尼75mg，2周服用，2周休息。主要终点是研究者评估的中位PFS，次要终点是OS、客观缓解率、CBR和安全性。　　

　　在195个PFS事件后进行计划中期分析时，据报道，帕博西尼-富维司ant组的中位PFS为9.2个月，安慰剂富维司ant组为3.8个月(HR=0.42；95%CI=0.32-0.56；P<0.001)。大约40%的患者被随机选择进行独立盲法影像学检查，结果与研究者评估的中位PFS一致。在分析时，OS无法评估。在进展时不允许过渡到左脑皮层。最常见的4级不良反应是中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、血小板减少和疲劳。未在PALOMA-1中观察到的发热性中性粒细胞减少症发生率为0.6%。3例(0.9%)接受帕博西尼的患者出现了PE，而接受安慰剂的患者没有出现PE。　　

　　两项小型试验探索了在三线治疗中使用帕博西尼作为单药治疗或与化疗联合使用。DeMichele等人对rb阳性转移性乳腺癌患者进行了II期研究，包括hmr阳性/her2阴性、hmr阳性/her2阳性和三阴性亚型。帕博西尼125mg单药治疗3周，然后每28天休息1周。在纳入的37例患者中，有7例(19%)患者取得了临床疗效，所有患者均为HMR阳性，并已通过≥2条既往激素治疗线进展。作者报道了所有4例三阴性患者在治疗后都迅速进展。Clark等人进行了一项I期临床试验，帕博西尼联合紫杉醇治疗rb阳性转移性乳腺癌，且已有≤3种细胞毒疗法治疗转移性乳腺癌。　　

　　紫杉醇80mg/m2，每周1、8、15天，每28天28次，连续3个周期，之后每28天1、8、15天，6个周期后可选择停止紫杉醇。帕博西尼在28天周期的第2天至第6天、第9天至第14天和第16天至第20天给予，使用3+3设计，剂量递增。共有15名患者入选，其中11名患者获得临床疗效。尽管研究人员得出结论认为联合用药是安全的，但他们报告称，联合用药常常伴有3级和4级中性粒细胞减少，导致剂量中断和剂量减少。　　

　　在帕博西尼的临床开发中，为了确定预测性的生物标志物，我们做了大量的工作。在临床前发育过程中的基因表达分析发现，在帕博西尼敏感细胞系中Rb和CyclinD1水平较高，p16水平较低。因此，I期剂量发现研究只包括rb阳性肿瘤表达的患者，并故意排除小细胞肺癌和视网膜母细胞瘤，因为低表达。这也适用于投资帕博西尼（哌柏西利）作为转移性乳腺癌挽救性治疗的小型试验。PALOMA-1试验纳入了一组cyclinD1扩增和/或p16.16缺失的患者，然而，迄今为止还没有临床试验验证的预测生物标志物。详情请扫码咨询：