乐伐替尼/乐卫玛作为二线治疗方案怎么样

　　我们报告了一项2期研究的结果，该研究评估了乐伐替尼作为二线治疗方案用于吉西他滨治疗失败的BTC患者。每个研究者评估和每个IIR的ORR为11.5%(90%CI:3.2-27.2)。在研究者评估(n=19)和IIR(n=9)中，认为病情稳定的患者数量有显著差异。　　

　　由于在确定进展性和稳定性疾病时考虑了许多因素，包括靶区和非靶区病变的变化，以及肿瘤的总体负担，个体审查员可能会对反应进行不同的评价。乐伐替尼显示抗肿瘤活性，中位OS为7.35个月(95%CI:4.50-11.27)，中位PFS(每个研究者评估)为3.19个月(95%CI:2.79-7.23)(vs1.64个月/IIR；95%置信区间:1.41—-3.19)。　　

　　最近的研究调查了其他二线治疗方案:一项3期研究(NCT01926236)建议，由奥沙利铂和5-氟尿嘧啶组成的改良FOLFOX(mFOLFOX)化疗方案应被视为晚期/转移性BTC[22]的默认二线治疗方案。本研究评估了主动症状控制(ASC)与ASC+mFOLFOX的结果，并在ASCO2019上公布。ASCO报告显示，ASC+mFOLFOX组的中位OS[22]为6.2个月，中位PFS为4.0个月，ORR为5%，DCR为33%。　　

　　ASC联合mFOLFOX治疗组与单独ASC治疗组相比，OS有统计学意义(P=0.031)和有临床意义的改善。另一种化疗方案FOLFIRINOX，在一项2期临床试验中，对顺铂和吉西他滨治疗后出现疾病进展的BTC患者显示了疗效:中位PFS和OS分别为6.2个月和10.7个月。此外，abu-alfa等人[25]评估了伊沃西替尼与安慰剂对晚期胆管癌(主要是肝内胆管癌)和异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)基因突变患者的疗效。　　

　　值得注意的是，这一人群与我们的研究不同，我们的研究招募的患者没有考虑特定的基因突变。这项iii期研究允许从安慰剂到伊伏西替尼交叉，报告了第一个分子靶向治疗胆管癌的阳性PFS数据。ivosidenib组和安慰剂组的中位PFS分别为2.7个月和1.4个月(风险比为0.37；95%置信区间:0.25—-0.54；P<0.001)。与安慰剂组相比，伊伏西替尼组的中位总生存期更长(10.8个月vs9.7个月)，但这些结果不显著(P=0.06)。　　

　　既往研究评价了其他酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期BTC患者的疗效。一项关于regorafenib二线治疗43例转移性BTC患者的2期研究显示，11%(n=5)的患者获得部分缓解，中位PFS为15.6周(90%CI:12.9-24.7周)，约3.9个月。在一项转移性BTC的2期研究(n=56)中，舒尼替尼作为二线治疗显示了边际疗效，中位进展时间为1.7个月(95%CI:1.0-2.4)，ORR为8.9%。　　

　　最后，一项针对不可切除或转移性胆囊癌和胆管癌患者的2期研究显示，索拉非尼的中位PFS为3个月(95%CI:2-4)，但因未能达到主要目标(ORR为20%)[29]而提前终止。然而，一项针对晚期肝内胆管癌患者索拉非尼与最佳支持治疗的初步研究表明，索拉非尼具有抗肿瘤活性，中位PFS为3.2个月(95%CI:2.4-4.1)，中位OS为5.7个月(95%CI:3.7-8.5)。此外，一些评估酪氨酸激酶抑制剂的2期临床试验，如apatinib、infigratinib、derazantinib、erdafitinib和pemigatinib，作为BTC患者的二线治疗选择，目前正在进行中。　　

　　除了直接抗肿瘤活性外，乐伐替尼还具有免疫调节活性。研究表明，乐伐替尼通过减少肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的数量和增加产生干扰素-γ和颗粒酶-b的CD8+T细胞的数量来调节具有免疫功能的肿瘤微环境中的癌症免疫。此外，乐伐替尼在临床前通过干扰素信号通路与程序性细胞死亡-1(PD-1)抑制剂联合表现出增强的抗肿瘤活性。　　

　　Atanasov等人评估了TAMs患病率与BTC亚型肝门胆管癌患者肿瘤生长之间的关系。该研究报告了肿瘤浸润前沿高水平TAMs患者的总体肿瘤复发显著高于低水平TAMs患者(69.2%vs33.3%；P=0.015)。高水平TAMs患者的生存结局较差。这些临床前数据表明，乐伐替尼联合PD-1抑制剂可能会显示出进一步改善的结果，因此应该进行研究。　　

　　此外，一项关于乐伐替尼（乐卫玛）联合派姆单抗或尼鲁单抗治疗肝内胆管癌的2期临床试验显示，该药物的ORR为21.4%，中位PFS为5.9个月(95%CI:4.2-6.2)。值得注意的是，乐伐替尼联合PD-1抑制剂(派姆单抗和尼鲁单抗治疗BTC患者的研究目前正在进行中。详情请扫码咨询：