帕博西尼/哌柏西利治疗无RB1突变的复发性胶质母细胞瘤的疗效

　　CDK4/6-RB信号通路的改变是许多癌症(包括胶质母细胞瘤)细胞周期失调的常见原因。帕博西尼(哌柏西利)是一种口服CDK4/6抑制剂，可导致RB1磷酸化和细胞周期阻滞。我们进行了一项双臂研究，评估帕博西尼(哌柏西利)在复发性胶质母细胞瘤患者中的疗效和组织药代动力学/药效学。

　　方法:　

　　合格标准包括IHC确认RB1熟练度；≤3复发；KPS≥60；既往治疗不限。第一组患者在切除前7天接受帕博西尼(哌柏西利)，之后再使用帕博西尼(哌柏西利)辅助治疗。2号臂未切除，接受了帕博西尼(哌柏西利)治疗。主要目的是PFS6；继发性包括毒性、OS和ORR。探索性目标包括生物标志物评估和手术患者的药代动力学/药效学效应。　　

　　结果:　　

　　共纳入22例患者；一号上有6号，二号上有16号。由于缺乏疗效，试验在早期停止，95%的可评估患者在6个月内进展。中位PFS为5.14周(范围5天-142周)，中位OS为15.4周(范围2-274周)。2例(10%)患者相关等级≥3个AEs。在Arm1中，有5例患者组织浓度的帕博西尼(哌柏西利)被认为足以产生生物学效应，配对样本可用于RB1免疫组化。在配对的组织中，RB1表达或细胞增殖没有一致的变化。　　

　　结论:　　

　　在本试验中，尽管有足够的组织PK，帕博西尼(哌柏西利)单药治疗并不是复发性胶质母细胞瘤的有效治疗方法。然而，这些患者都经过了大量的预处理，靶向CDK4/6通路可能仍值得进一步探索。　　

　　胶质母细胞瘤患者预后较差。胶质母细胞瘤是35岁以下人群癌症死亡的第二大原因，是54岁以下人群癌症死亡的第四大原因。尽管治疗包括最大手术切除、同时放疗、替莫唑胺和辅助替莫唑胺，中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为6.9个月和14.6个月，5年生存期约为10%[2]。复发后的预后非常差，治疗选择也有限，大多数靶向药物在6个月时PFS(PFS6)为10%。目前迫切需要为药物开发找到新的治疗靶点。　　

　　尽管它们具有异质性，但胶质母细胞瘤有共同的特征，其中包括调节细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)-p16-视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)通路的特异性破坏，其异常调节是恶性肿瘤的标志。在胶质母细胞瘤中，最常见的异常调节该通路的方法是纯合子缺失周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A和B(CDKN2A/B)基因。CDKN2A编码肿瘤抑制因子p16(INK4a)，与CDK4/6结合。CDK4和CDK6正常情况下具有调节细胞周期和刺激细胞周期进展的功能，但受到p16结合的抑制。因此，当CDKN2A被删除时，CDK4/6仍然被激活，细胞生长继续不受的调控。对原位异种胶质母细胞瘤的临床前研究表明，抑制CDK4/6可减少肿瘤细胞增殖并延长存活时间，这表明在临床前模型中阻断这些激酶具有效果。　　

　　帕博西尼(哌柏西利)是一种口服CDK4/CKD6蛋白激酶的高选择性抑制剂。CDK4和CDK6磷酸化并激活视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白，这允许细胞周期从G1期进展到S期，创造了一个冗余机制来调节细胞周期进展。抑制CDK4/6可抑制Rb磷酸化和凋亡。2015年2月，帕博西尼(哌柏西利)获得FDA加速批准，用于与芳香化酶抑制剂联合治疗雌激素受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期乳腺癌。这是基于3期PALOMA-2研究，该研究表明，帕博西尼(哌柏西利)联合来曲唑与单独来曲唑相比，PFS增加，并于2017年3月获得后续全面批准。　　

　　鉴于上述对乳腺癌的疗效和临床前数据，在胶质母细胞瘤患者中评估帕博西尼(哌柏西利)是有生物学基础的。这项2期研究的目的是评估帕博西尼(哌柏西利)作为单一疗法治疗无RB1突变的复发性胶质母细胞瘤的疗效和安全性。详情请扫码咨询：