乐伐替尼/仑伐替尼联合治疗晚期肾上腺皮质癌

　　铂类化疗失败后，尚无有效的全身性治疗转移性肾上腺皮质癌的方法。单药口服多激酶抑制剂（MKIs）或挽救性免疫检查点抑制剂（CPIs）的疗效非常有限。目前尚不清楚将pembrolizumab（PEM）等CPI与其他疗法（例如MKI）结合使用是否能够在ACC中产生更高的缓解率，但是这种结合在其他癌症中也显示出了希望。在本文中，我们描述了在进行性转移性ACC患者中使用PEM联合乐伐替尼（仑伐替尼）的第一个病例系列。

　　方法回顾性病例系列描述了在进行性/转移性ACC患者中使用乐伐替尼 / PEM作为挽救疗法。

　　结果：八名患者接受乐伐替尼 / PEM联合疗法治疗。一半是女性，诊断时的中位年龄为38岁（范围21-49）。三名（37.5％）的患者激素活动性ACC。先前全身治疗的中位数为4（范围2–9）。六名（75％）患者在先前的CPI上有疾病进展，五名（62.5％）在先前的MKI治疗下已进展。中位无进展生存期为5.5个月（未达到95％CI为1.8），中位治疗时间为8.5个月（范围为2-22）。2名（25％）患者有部分反应，1名（12.5％）患者病情稳定，5名（62.5％）患者病情进展。八名患者中没有一个因不良事件而停止治疗。

　　结论：在我们经过大量预先治疗的ACC患者中，乐伐替尼/ PEM的组合与亚组无明显毒性的患者的客观反应相关。该组合应在II期临床试验中进行正式研究，并进行可靠的相关研究，以识别反应的预测因子。

　　据我们所知，这是第一个报道的病例系列，描述了将MKI与免疫检查点抑制剂（ICPs）联合用于复发/转移性ACC的抢救治疗。在我们的病例系列中，联合治疗的临床受益率为37.5％，在最后一次随访时，两名患者实现PR，一名患者实现SD持续8个月。尽管在多行既往治疗中进展，包括单药MKI或CPI，乐伐替尼/ PEM仍可观察到反应。

　　VEGFR酪氨酸激酶抑制剂在复发/转移性ACC中的单药疗效最低，索拉非尼加节律性紫杉醇，舒尼替尼和阿昔替尼的I / II期试验显示，在总共61例患者中没有客观反应。缺乏这种功效的一个可能的原因是，由于明显的细胞色素P450-3A4诱导作用，通常在ACC中与化学疗法一起使用的米诺坦会显着干扰药代动力学。另一个原因是多种酪氨酸激酶对于ACC的恶性特性很重要，包括cMET和FGFR4。因此，卡博替尼（靶向cMET以及VEGFR，AXL和RET的MKI，并已获得FDA批准的几种实体瘤类型）目前正在ACC中接受两项平行的II期研究（NCT03370718和NCT03612232）。乐伐替尼靶向FGFR 1-4以及VEGFR 1-3，PDGFR-α，RET和KIT，但目前尚无正在进行的ACC单剂乐伐替尼的临床试验。

　　同时，尽管疗效有限，但最近有几项临床试验研究了将CPI作为ACC的挽救疗法。Le Tourneau等人报告了一项研究结果，其中使用avelumab治疗了50例晚期ACC患者。客观缓解率为6％，PFS中位数仅为2.6个月。另一项对10例患者进行了nivolumab治疗的试验具有相似的结果，未确认客观反应，中位PFS为1.8个月。有趣的是，Raj等人最近报道了单药PEM治疗39例患者的结果，客观缓解率为23％，尽管中位PFS仅为2.1个月，但仍有一小部分患者获得了持久缓解。研究人员无法确认任何可预测应答的生物标志物，包括PD-L1染色，肿瘤浸润淋巴细胞评分或肿瘤突变负担，但研究结果确实表明，微卫星高和/或错配修复缺陷的肿瘤富含回应。

　　目前尚不清楚将CPI与其他疗法结合使用能否在ACC中产生更高的缓解率（本报告的主题）。一个由六名患者组成的小病例系列表明，米诺坦可能会增强CPI的作用，而后者是通过免疫微环境调节而发生的。实际上，乐伐替尼 / PEM组合可能产生的协同作用可能部分是由于乐伐替尼对肿瘤微环境的影响。有趣的是，乐伐替尼 / PEM联合疗法已在多种癌症（包括子宫内膜癌和肾细胞癌）中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

　　该报告证明了乐伐替尼/ PEM组合在少数经过高度预处理的ACC患者中产生客观反应的能力。但是，在我们队列中的八名患者中，有六名（75％）缺乏客观反应，这表明在联合治疗的背景下也可能存在多种减轻单药MKI和CPI活性的耐药机制。

　　重要的是要注意，我们队列中的8名患者均没有因毒性而中断乐伐替尼/ PEM的治疗，通常通过调整乐伐替尼的剂量来控制AE。鉴于ACC的预后不良，在未来的前瞻性试验中应特别注意接受这些疗法治疗的患者的生活质量。微信扫描下方二维码了解：