艾曲博帕/艾曲波帕血浆浓度与疗效

　　艾曲波帕（艾曲博帕）可有效治疗复发/难治性再生障碍性贫血（AA）患者。在相同剂量的艾曲波帕中治疗的个体之间的反应和药物不良反应（ADR）差异很大。2018年1月至2019年1月在北京协和医科大学附属医院诊断为非严重再生障碍性贫血（NSAA）且对免疫抑制治疗无效的患者接受ELT治疗，并随访至少6个月。至少两个月的艾曲波帕治疗和相同剂量的治疗至少2周后，通过高效液相色谱-质谱法检测血浆艾曲波帕浓度。

　　结果：在研究期间的72例接受艾曲波帕治疗的患者中，有44例具有完整数据的患者入选。男性中有6名（13.6％），女性有38名（86.4％），中位年龄为54岁[四分位间距（IQR）：38.5-63]。在检测到ELT血浆浓度时，ELT的中位剂量为75（IQR 50–100）mg / d，总艾曲波帕暴露的中位时间为3（IQR 2.0–6.0）个月，为37（70.5％）患者对ELT有反应。ELT的中位数浓度为10.4μg/ ml（IQR 3.7–24.4μg/ ml）。艾曲波帕的浓度与艾曲波帕的日剂量呈正相关（r= 0.68，p<0.001）。多元逻辑回归分析表明，浓度为11.2至15.2μg/ ml时，艾曲波帕无效的风险是浓度为3.2至7.2μg/ ml时的0.028倍（95％CI：0.001–0.864；p= 0.041）。

　　结论：艾曲波帕治疗NSAA有效，且副作用可接受。艾曲波帕的血浆浓度与ELT的剂量和作用相关。

　　再生障碍性贫血（AA）不适合移植且免疫抑制治疗无效的患者，几乎没有治疗选择。艾曲波帕是一种小分子血小板生成素模拟物，已被证明可在复发/难治性AA患者中诱导三线性造血反应。在难治性再生障碍性贫血患者中进行艾曲波帕单药治疗的II期临床试验结果显示，治疗3–4个月后，缓解率达到40％，从而获得了批准艾曲波帕作为美国和欧洲复发/难治性SAA的单一疗法的研究。但是，中国国家药品管理局仅批准将ELT用于特发性血小板减少性紫癜（ITP）。对于AA，艾曲波帕的使用仍然是“标签外”。因此，AA指示不适用于国民健康保险。目前，在中国AA患者中艾曲波帕的使用仍然受到限制。此外，长期药物治疗的高昂价格可能进一步限制其应用。

　　在这项研究中，我们选择了接受艾曲波帕治疗至少2个月的难治性NSAA患者，以评估血浆浓度与艾曲波帕疗效之间的相关性。那些接受艾曲波帕少于2个月或因不同原因（经济上的不足，NR，副作用，随访失败等）而在ELT治疗开始后2个月内退出的患者被排除。一些患者拒绝签署血液测试同意书，尤其是那些反应较差的患者，这可能部分解释了我们队列中与文献相比相对较高的响应率（70.5％）。尽管在获取血液以确定艾曲波帕浓度时计算了反应率，这可能不足以进行疗效评估，但在我们的队列中，大多数患者已经接受ELT超过3个月。在文献中已经表明，大多数难治性SAA患者在治疗开始后的3个月内对艾曲波帕有反应。此外，此类患者的随访数据显示，只有少数患者随后显示出疗效增加或降低，这使血药浓度测试时间成为确定ELT疗效的好时机。与其他研究者的报告类似，近一半的患者有三联反应，而不仅仅是血小板反应。

　　尽管其他研究证实了艾曲波帕对难治性AA的有效性，目前尚未确定最佳剂量和治疗持续时间。据我们所知，没有数据可用于确定艾曲波帕的浓度-效应关系。在大多数情况下，对于反应较差的患者，增加剂量是一种容易的解决方案，但这可能会导致较高的经济负担或其他副作用。所有入组患者均已接受艾曲波帕至少2个月，并在当前剂量下稳定2周以确保血药浓度稳定；此外，还对患者进行了测试，以确定其峰值浓度（ELT后2小时），以最大程度地减少因抽血时间变化而引起的误差。

　　在这些情况下，增加剂量可以增加艾曲波帕的浓度，从而提高疗效。但是，与浓度在11.2和15.2μg/ ml之间的患者相比，艾曲波帕浓度高于15.2μg/ ml的患者似乎缓解率略有降低，这说明大幅增加剂量的最小益处。此外，我们计算出了12.50μg/ ml的临界点，以获得最佳的灵敏度和特异性。尽管有待进一步研究验证，但这些结果表明艾曲波帕在难治性NSAA的治疗中存在剂量效应关系。与浓度在11.2和15.2μg/ ml之间的患者相比为2μg/ ml，说明大幅增加剂量的最小益处。此外，我们计算出了12.50μg/ ml的临界点，以获得最佳的灵敏度和特异性。

　　尽管有待进一步研究验证，但这些结果表明艾曲波帕在难治性NSAA的治疗中存在剂量效应关系。与浓度在11.2和15.2μg/ ml之间的患者相比为2μg/ ml，说明大幅增加剂量的最小益处。此外，我们计算出了12.50μg/ ml的临界点，以获得最佳的灵敏度和特异性。尽管有待进一步研究验证，但这些结果表明艾曲波帕在难治性NSAA的治疗中存在剂量效应关系。

　　另一方面，以前有报道说，亚洲人与其他种族相比可能显示出较慢的艾曲波帕代谢，这可能表明亚洲人患者应使用较低剂量的艾曲波帕。然而，香港的最新报告显示，尽管在高剂量治疗的患者中观察到一些明显的皮肤色素沉着，但对中国患者而言，更高的剂量（最高300 mg）是可以忍受的和有效的。但是，日本的其他一些报告显示，中位剂量为84 mg（25-100 mg）可以达到48％-55％的疗效。

　　在我们的研究中，可以观察到相对较低的剂量，即每天50–100 mg的剂量，中位数为3个月。没有患者接受大于100毫克/天的剂量。但是，正如我们的研究所示，OR率为70.5％，并且大多数患者达到了峰值浓度，可能表明反应良好。我们没有动态监测ELT浓度，因为患者不愿频繁抽血。在随访期间，只有四名患者对其艾曲波帕浓度进行了3次复查。他们中的三个人第一次采血时血药浓度低，同时反应差。长时间暴露于艾曲波帕后（在3、6和8个月进行检查），既没有发现艾曲波帕浓度增加也没有发现反应改善。

　　但是，第一次采血时一名患者的血药浓度很高（75 mg / d，14.2μg/ ml），并且对艾曲波帕的反应良好。减少剂量后他对最终剂量50 mg / d维持良好的反应，在6和8个月时的浓度分别为11.2μg/ ml和11.8μg/ ml。浓度较低且首次获得血液以进行浓度测定时反应较差的患者，当艾曲波帕剂量保持相同时，在长时间暴露于艾曲波帕后，其ELT浓度没有增加或反应没有改善，表明我们实验的2个月时间可能足够长，可以预测该剂量艾曲波帕的有效性。总体而言，我们的数据表明，监测艾曲波帕在某些点的浓度也可能有助于预测疗效。微信扫描下方二维码了解：